La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est l'anomalie chromosomique la plus fréquente chez l'espèce humaine. Elle est caractérisée par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire, total ou partiel, dans les cellules de l'organisme. Cette anomalie génétique entraîne des particularités physiques et un déficit intellectuel variable. Cet article explore en détail les causes génétiques de la trisomie 21, les différentes formes existantes, les méthodes de dépistage et de diagnostic, ainsi que les aspects liés à la prise en charge et à l'accompagnement des personnes atteintes.
Comprendre la trisomie 21
Qu'est-ce que la trisomie 21 ?
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique causée par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire dans les cellules du corps. Normalement, une cellule humaine diploïde possède 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Les personnes atteintes de trisomie 21 ont donc 47 chromosomes au lieu de 46. Cette anomalie affecte le développement physique et cognitif des personnes atteintes.
Les chromosomes et le caryotype
Une cellule humaine diploïde possède 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Chaque paire étant identifiée par un numéro, les paires 1 à 22 sont les autosomes tandis que la 23ᵉ paire correspond aux chromosomes sexuels X et Y, appelés gonosomes. Les chromosomes, correspondant à de l’ADN condensé autour de structures protéiques, n’adoptent leur forme classique de bâtonnets que lors de la mitose ou de la méiose. Durant le reste du cycle cellulaire, l’ADN est débobiné, et présent sous forme de filament, non visualisable au microscope optique. Le caryotype, est l’examen des chromosomes au microscope. Il est possible d’observer les 46 chromosomes sur toute cellule du corps humain en division spontanée, ou après induction de celle-ci.
Anomalies chromosomiques et aneuploïdies
On observe chez certaines personnes des aberrations chromosomiques pouvant se traduire soit par un nombre anormal de chromosomes (aneuploïdie), soit par des chromosomes remaniés (anomalie de structure), les deux pouvant être liés. Les aneuploïdies peuvent concerner les 22 paires d’autosomes et les chromosomes sexuels (45 X ou syndrome de Turner, 47 XXY ou syndrome de Klinefelter, avec alors des conséquences importantes mais non létales - lire à ce sujet La mise en place de l’appareil génital chez l’être humain - ou des variantes sans conséquence pathologique : 47 XXX, 47 XYY). Les aneuploïdies sont pour la majorité létale à un stade très précoce de développement embryonnaire. Toutefois certaines aneuploïdies sont compatibles avec une grossesse évolutive, sans pour autant être viables. D’autres peuvent exceptionnellement être menées à terme, mais avec un pronostic très sombre et un décès très souvent avant le premier mois de vie (trisomie18, notée T18, et trisomie 13, notée T13). Les trisomies 13, 18 et 21 sont les seules viables dans l’espèce humaine.
Trisomie 21 : la plus courante et viable
La trisomie 21 est à la fois l’anomalie chromosomique la plus courante à la naissance, et une pathologie dont l’espérance de vie est importante et grandissante. En effet l’espérance de vie, en France, en 1960, des patients porteurs d’une trisomie 21 était de 9 ans, alors qu’aujourd’hui elle est de plus de 60 ans pour la moitié de ces patients. Les avancées de la médecine ont permis de mieux prendre en charge ces enfants aux comorbidités multiples. Les progrès chirurgicaux notamment ont permis d’améliorer la survie des patients porteurs d’une cardiopathie congénitale ou d’une malformation digestive qui concernent tout de même plus de la moitié des patients à la naissance (en condition « sauvage », c'est-à-dire en l'absence de dépistage prénatal). La prise en charge de l’hypothyroïdie et de la sensibilité aux infections a également été essentielle.
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Causes génétiques de la trisomie 21
La trisomie 21 peut avoir différentes origines génétiques, chacune résultant d'un mécanisme spécifique lors de la division cellulaire.
Trisomie 21 libre et homogène
Dans sa forme la plus courante, la trisomie 21 se caractérise par la présence de trois chromosomes 21. En général, l’origine de cette trisomie est une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21 et un gamète possédant deux chromosomes 21. Dans la très grande majorité des cas, l’anomalie est portée par l’ovocyte. En effet, le vieillissement des ovocytes est à l’origine d’anomalies méiotiques favorisant la survenue d’une trisomie. Normalement, un gamète possède un seul chromosome 21. La présence de deux chromosomes 21, peut provenir d’une non-disjonction des chromosomes homologues (lors de la première division de méiose) ou des chromatides sœurs (lors de la seconde division de méiose). La trisomie 21 est alors dite libre et homogène. Libre, car il y a bien trois chromosomes 21, non liés à un autre chromosome, donc une formule à 47 chromosomes. Homogène, car l’ensemble des cellules du zygote porte la trisomie. Des gamètes contenant deux chromosomes 21 peuvent être formés à cause d’anomalies lors de la première ou lors de la seconde division de méiose. Si un tel gamète féconde un gamète possédant un chromosome 21, l’embryon résultant possédera trois chromosomes 21. De telles méioses produisent également des gamètes sans chromosome 21.
Trisomie 21 mosaïque
La trisomie 21 peut également survenir après la fécondation, chez la personne trisomique, au tout début de son développement embryonnaire. Dans ce dernier cas, on assiste à une trisomie 21 mosaïque : seule une partie des cellules de l’individu sont trisomiques.
Trisomie 21 par translocation
Le phénotype des trisomiques 21 s’explique par la présence en triple exemplaire de certains gènes portés par le bras long du chromosome 21. Par conséquent, d’autres anomalies chromosomiques que celles décrites jusqu’ici peuvent conduire à ce phénotype : il suffit pour cela que le bras long du chromosome 21 soit présent en triple exemplaire. C’est ce qui arrive en cas de translocation d’un chromosome 21 sur un autre chromosome. On observe alors une trisomie 21 non libre, avec une formule à 46 chromosomes.
Translocation réciproque
Une translocation réciproque correspond à un échange de matériel entre deux chromosomes. Dans le cas de la translocation réciproque, il y a un échange de matériel entre deux chromosomes. Cela peut concerner n’importe quel autosome ou gonosome. Ainsi, en cas de translocation réciproque 7;21, un fragment terminal de chromosome 7 est échangé contre un fragment terminal de chromosome 21. On se retrouve donc avec un chromosome 7 tronqué et ayant hérité d’un morceau de 21, et un chromosome 21 tronqué ayant hérité d’un morceau de chromosome 7. Ces chromosomes sont appelés « dérivés de translocation ». Bien sûr, ils sont en paires avec, respectivement, un chromosome 7 normal, et un chromosome 21 normal. L’individu porteur de cette translocation réciproque, porte 46 chromosomes. Il est en bonne santé, car tout le matériel chromosomique est présent en quantité normale, mais « mal rangé », ce qui n’occasionne pas de phénotype particulier. En revanche, en cas de grossesse il y a un risque important de transmission d’une anomalie chromosomique déséquilibrée. L’individu peut en effet transmettre son chromosome 7 anormal et son chromosome 21 normal. Dans ce cas on a donc un zygote qui porte trois fois le même fragment de chromosome 21 (celui de chacun des deux chromosomes 21 et celui présent sur le chromosome 7). Cet individu a une trisomie 21 partielle, mais également une monosomie partielle du chromosome 7. Dans ces circonstances, le zygote n’aura pas de trisomie 21 partielle si et seulement si son parent lui a transmis ses chromosomes 7 et 21 normaux ensemble, ou ses chromosomes 7 et 21 remaniés ensemble. La genèse du déséquilibre est liée à la formation d’appariements non pas deux à deux des chromosomes homologues lors de la méiose, mais 4 à 4 (figure tétravalentes), avec donc 16 possibilités de disjonction. On comprend également que de nombreuses possibilités sont très déséquilibrées et donneront des fausses couches précoces.
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Translocation robertsonienne
Un autre type de translocation existe. Il s’agit des translocations dites robertsoniennes. Dans ce cas on observe la fusion complète de deux chromosomes différents ; par exemple d’un chromosome 21 complet avec un chromosome 14 complet. L’individu porteur d’une telle translocation équilibrée, a donc 45 chromosomes et est en bonne santé (par exemple : 1 chromosome 21 + 1 chromosome 14 + 1 chromosome 14;21, soit 3 chromosomes au lieu de 4). Tous les chromosomes ne peuvent pas donner de translocation robertsonienne. Seuls les chromosomes acrocentriques sont concernés. Il y en a cinq dans l’espèce humaine, les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22 (groupes D et G du caryotype). La particularité de ces chromosomes est d’avoir un centromère très « haut », avec un bras court (bras p), quasi inexistant, et porteur uniquement d’hétérochromatine avec des séquences répétées (microsatellites) et dépourvues de gènes. Les bras courts ayant peu d’importance et étant relativement similaires d’un chromosome acrocentrique à un autre, ils peuvent être perdus et provoquer la fusion de deux chromosomes acrocentriques. Seuls les chromosomes acrocentriques peuvent être à l’origine de translocations robertsoniennes. Un point intéressant est que le risque de récidive, c’est-à-dire la probabilité d’avoir un enfant de phénotype type trisomie 21, est différent selon les translocations (on parle de récidive car ces analyses chromosomiques sont réalisées en général suite à la naissance d’un premier enfant atteint de trisomie 21). Ce risque est à calculer au cas par cas pour les translocations réciproques, selon les points de cassures chromosomiques ; il est bien connu pour les translocations robertsoniennes. On constate donc qu’un parent porteur d’une translocation du chromosome 21 sur lui-même (translocation dite robertsonienne) est assuré d’avoir un enfant atteint. En effet les deux bras longs des chromosomes 21 sont désormais portés par un même « chromosome ». Ses gamètes sont donc assurés d’être soit porteurs de ce « chromosome », soit sans chromosome 21 du tout. Après fécondation, on obtient donc un embryon qui est soit trisomique 21 (trois bras longs 21), soit monosomique 21. Or la monosomie 21 est létale.
Dépistage et diagnostic de la trisomie 21
Le dépistage et le diagnostic de la trisomie 21 peuvent être réalisés à différents moments : avant la naissance (prénatal) ou après la naissance (postnatal).
Dépistage prénatal
Le dépistage prénatal vise à évaluer le risque que le fœtus soit atteint de trisomie 21. Il est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge.
- Échographie fœtale : Elle permet de mesurer la clarté nucale (épaisseur de la nuque du fœtus), qui peut être augmentée en cas de trisomie 21.
- Marqueurs sériques maternels : Une prise de sang chez la mère permet de doser certaines protéines et hormones, dont les taux anormaux peuvent indiquer un risque accru de trisomie 21.
- Dépistage prénatal non invasif (DPNI) : Ce test, réalisé à partir d'une prise de sang chez la mère, permet d'analyser l'ADN fœtal présent dans le sang maternel et de détecter un risque accru de trisomie 21.
Si le dépistage révèle un risque élevé, un diagnostic prénatal est proposé pour confirmer ou infirmer la présence de la trisomie 21.
Diagnostic prénatal
Le diagnostic prénatal permet de confirmer avec certitude la présence de la trisomie 21 chez le fœtus. Il repose sur l'analyse des chromosomes fœtaux, obtenus par :
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- Prélèvement des villosités choriales (PVC) : Réalisé entre la 11ème et la 13ème semaine de grossesse, il consiste à prélever un échantillon du placenta.
- Amniocentèse : Réalisée entre la 15ème et la 22ème semaine de grossesse, elle consiste à prélever un échantillon de liquide amniotique.
Ces deux procédures comportent un faible risque de fausse couche.
Diagnostic postnatal
À la naissance, l'apparence physique d'un bébé atteint de trisomie 21 peut évoquer le diagnostic. Celui-ci est confirmé par une analyse de sang (caryotype) qui met en évidence la présence d'un chromosome 21 supplémentaire.
Caractéristiques et symptômes de la trisomie 21
La trisomie 21 se manifeste par un ensemble de caractéristiques physiques et cognitives, dont l'intensité varie d'une personne à l'autre.
Caractéristiques physiques
- Visage : nuque large, visage de forme spécifique, yeux en amande, pli épicanthique (repli de peau recouvrant le coin interne de l'œil), petites oreilles rondes et basses.
- Mains et pieds : mains petites et larges avec une seule ligne palmaire, doigts courts, hallux varus (écartement entre le premier et le deuxième orteil).
- Autres : hypotonie musculaire (diminution du tonus musculaire), petite taille, malformations cardiaques et digestives fréquentes.
Caractéristiques cognitives
- Déficience intellectuelle : variable, généralement légère à modérée (QI moyen d'environ 50).
- Retard de développement : motricité et langage.
- Troubles associés : troubles de l'attention, hyperactivité, troubles du comportement autistique, risque élevé de dépression.
Prise en charge et accompagnement
La trisomie 21 est une condition incurable, mais une prise en charge adaptée et un accompagnement personnalisé permettent d'améliorer considérablement la qualité de vie des personnes atteintes.
Prise en charge médicale
- Suivi médical régulier : Dépistage et traitement des complications associées à la trisomie 21 (malformations cardiaques, troubles digestifs, problèmes de thyroïde, troubles de la vision et de l'audition, etc.).
- Interventions chirurgicales : Correction des malformations cardiaques et digestives.
Accompagnement éducatif et social
- Stimulation précoce : Essentielle pour favoriser le développement physique, cognitif et social de l'enfant.
- Programme éducatif adapté : Scolarisation en milieu ordinaire ou spécialisé, en fonction des besoins de l'enfant.
- Rééducation : Kinésithérapie, orthophonie, psychomotricité pour améliorer les compétences motrices, le langage et la communication.
- Soutien psychologique : Pour la personne atteinte de trisomie 21 et sa famille.
- Intégration sociale : Favoriser la participation à la vie sociale, les activités de loisirs et l'accès à l'emploi.
Rôle des associations
De nombreuses associations de familles et de personnes concernées par la trisomie 21 offrent un soutien, des informations et des services pour améliorer la vie des personnes atteintes et de leurs proches. Elles contribuent également à sensibiliser le public et à promouvoir l'inclusion sociale.
Espérance de vie et qualité de vie
Grâce aux progrès de la médecine et à une meilleure prise en charge, l'espérance de vie des personnes atteintes de trisomie 21 a considérablement augmenté au cours des dernières décennies. Elle est aujourd'hui d'environ 60 ans, et de nombreuses personnes atteignent 80 ans, voire plus. La qualité de vie s'est également améliorée, grâce à une meilleure intégration sociale, un accès à l'éducation et à l'emploi, et un accompagnement adapté.
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