Le syndrome de Marshall, également connu sous l'acronyme PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis), est une affection pédiatrique rare caractérisée par des épisodes récurrents de fièvre, d'aphtes buccaux, de pharyngite et d'adénopathie cervicale. Décrit pour la première fois en 1987 par le Dr Marshall, ce syndrome touche principalement les jeunes enfants et peut avoir un impact significatif sur leur qualité de vie et celle de leur famille.
Qu'est-ce que le syndrome de Marshall ?
Le syndrome de Marshall, ou PFAPA, est un trouble auto-inflammatoire périodique qui touche principalement les enfants. Il se manifeste par des épisodes de fièvre qui se produisent régulièrement, généralement toutes les trois à cinq semaines. Entre chaque épisode de fièvre, le patient ne présente plus aucun symptôme, bien qu’une douleur dans les jambes et une fatigue chronique soient souvent rapportées.
Le syndrome de Marshall (PFAPA) a été décrit pour la première fois par le Dr Marshall en 1987. L'acronyme PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis) a été proposé en 1989, réunissant les critères cliniques de la maladie : fièvre périodique, aphtes, pharyngite, adénite.
Avec à peine deux à trois cas recensés toutes les dix mille naissances, le syndrome de Marshall (PFAPA) est une affection pédiatrique très rare et peu connue. Sa symptomatologie proche de celle d’une simple angine le rend difficile à diagnostiquer.
Causes du Syndrome de Marshall
Bien que les causes exactes du syndrome PFAPA ne soient pas complètement comprises, il est généralement considéré comme un trouble auto-inflammatoire, ce qui signifie que le système immunitaire de l’enfant réagit de manière excessive et inappropriée. « Il y aurait comme une explosion inflammatoire, avec production importante d’interleukine - une cytokine pro-inflammatoire - responsable de la fièvre et de l’inflammation » détaille le Dr Dailland.
Lire aussi: Le syndrome de Moro : Comprendre et Agir
Contrairement à d'autres fièvres récurrentes, le syndrome de Marshall n'est pas une maladie héréditaire. Des cas familiaux de fratrie sont décrits. Les notions de fièvre récurrente, d’amygdalectomie et/ou adénoïdectomie ainsi que de « fragilité ORL » sont fréquemment décrites dans la petite enfance des ascendants, laissant supposer une prédisposition familiale.
L’étiologie du syndrome de PFAPA reste mystérieuse: défaut de la régulation immunologique d’origine génétique comme les autres maladies autoinflammatoires ? Cause infectieuse ? La question reste ouverte.
Symptômes du Syndrome de Marshall
Le syndrome de Marshall se manifeste par des poussées répétées de fièvre, souvent accompagnées de maux de gorge. Les ganglions du cou peuvent gonfler, et le petit patient développe parfois des aphtes buccaux. Le système immunitaire réagira comme s’il y avait une infection.
Les symptômes apparaissent souvent vers l’âge de deux à cinq ans et peuvent revenir tous les mois environ. Puis, avec le temps, les crises deviennent moins fréquentes.
PFAPA se présente généralement au début de l'enfance (avant 5 ans) avec des fièvres récurrentes (>39°C) d'une durée de 3 à 7 jours, pendant lesquelles l'enfant semble très malade. La stomatite aphteuse se caractérise par des petites lésions arrondies, superficielles et relativement peu douloureuses sur la langue et la muqueuse buccale (70 % des cas) qui disparaissent complètement après 10 à 14 jours. La plupart des patients présentent une angine, occasionnellement avec un dépôt blanc (mimant une infection à streptocoque), et une pharyngite congestive diffuse (75 % des cas) recouvrant la totalité du voile du palais. Un gonflement des ganglions lymphatiques cervicaux supérieurs apparaît dans plus de 75 % des cas. Une douleur abdominale a également été rapportée dans de nombreux cas (65%) et résulte généralement d'une adénopathie mésentérique. D'autres symptômes rapportés incluent des frissons, des céphalées, des vomissements, une diarrhée, une hépatosplénomégalie et des douleurs articulaires.
Lire aussi: SPU chez le Nourrisson
Les épisodes surviennent toutes les 3 à 6 semaines, souvent de manière prévisible, avec les patients décrivant un malaise léger le jour précédant le début d'un épisode.
Les symptômes inflammatoires associés ont un tropisme ORL : pharyngite et/ou angine exsudative ou érythémateuse, aphtes (plus rarement et généralement discrets, touchant la partie antérieure de la cavité buccale), adénopathies cervicales (sous-angulo-maxillaires surtout), souvent sensibles et parfois volumineuses. D’autres signes de moindre fréquence sont décrits : douleurs abdominales, myalgies et douleurs des membres inférieurs, céphalées. Les aphtes buccaux peuvent survenir en dehors des crises.
Diagnostic du Syndrome de Marshall
Le diagnostic du syndrome de Marshall est principalement clinique et repose sur l'observation des symptômes caractéristiques et l'exclusion d'autres causes possibles de fièvre récurrente. Il n'existe pas de test spécifique pour confirmer le diagnostic, mais certains critères doivent être réunis :
- Fièvre supérieure ou égale à 38,5 °C.
- Épisodes de fièvre devant se produire à intervalles réguliers et durant de deux à sept jours depuis au moins six mois.
- Au moins 5 épisodes de fièvre avec un intervalle maximum de 2 mois entre 2 épisodes.
- L'enfant doit être âgé de moins de 6 ans au début de la maladie.
- Présence d'au moins une stomatite, une pharyngite ou une adénopathie cervicale (augmentation des ganglions au niveau du cou).
- Absence d'infection ou de déficit immunitaire.
La prise de sang faite au moment de la crise peut montrer la présence d'une inflammation, mais ce n'est pas systématique.
Pour confirmer le diagnostic, l’exclusion d’autres causes possibles de fièvres récurrentes est recommandée. « Parmi les diagnostics différentiels, la fièvre méditerranéenne familiale provoque des symptômes très semblables à ceux du PFAPA.
Lire aussi: Causes, symptômes et traitements du Syndrome d'Angelman
Le diagnostic est en général long, de plusieurs années parfois, car le pédiatre doit envisager d'autres diagnostics, notamment un déficit immunitaire.
En premier lieu, il s’agit de relier les différents épisodes fébriles à une même entité définie par des épisodes successifs stéréotypés de fièvre (> 38,8 °C) nue ou accompagnée d’une symptomatologie, de durée spontanément limitée dans le temps, entrecoupés de périodes d’apyrexie, se reproduisant pendant des mois ou années. Le rythme des épisodes permet de définir le caractère périodique ou non.
La périodicité des épisodes est un indicateur important. Une leucocytose marquée ainsi qu’une élévation importante de la protéine C-réactive (CRP) sont observées au cours des épisodes aigus. Les prélèvements de la cavité buccale ne mettent pas d’infection en évidence, et les patients ne répondent pas aux traitements antibiotiques.
Il n’y a pas de test diagnostique spécifique, mais la discordance entre l’importance du syndrome inflammatoire biologique et l’absence d’autres orientations, a fortiori si l’inflammation tend à régresser spontanément et que le tableau est ancien, peut être un élément d’orientation. La réponse à une dose de corticoïdes peut être évocatrice sans être spécifique.
Diagnostics différentiels
Les diagnostics différentiels incluent les maladies infectieuses, les déficits immunitaires, et d’autres maladies auto-inflammatoires. Les infections virales répétées de la petite enfance sont la principale cause de fièvres récidivantes chez le jeune enfant. Elles s’accompagnent habituellement d’une symptomatologie ORL (rhinite, pharyngite, toux, otite) ou digestive, principalement en période hivernale et épidémique. Ces épisodes fébriles ne sont ni stéréotypés ni systématiquement accompagnés d’un syndrome inflammatoire biologique. Ces causes peuvent être facilement éliminées par l’interrogatoire. Lors des premiers épisodes, en l’absence de recul et de caractère stéréotypé et devant le syndrome inflammatoire biologique, il convient d’écarter une infection profonde, une angine récurrente à streptocoque (test rapide d’orientation diagnostique des angines), entre autres.
Les déficits immunitaires ont la particularité d’entraîner de réelles infections documentées, ce qui n’est en général pas le cas dans une maladie auto-inflammatoire, au cours de laquelle les examens à visée infectieuse sont négatifs. La neutropénie cyclique peut être un piège et fait partie des diagnostics d’exclusion : cette forme de neutropénie très rare, transmise sur un mode autosomique dominant, est caractérisée par une variation régulière, par cycles de trois à quatre semaines, du nombre de neutrophiles ; en phase de neutropénie, les patients sont sensibles aux infections, aphtes buccaux et ulcérations muqueuses profondes et douleurs abdominales. Un déficit immunitaire est évoqué en cas d’infections documentées sévères, disséminées ou à germes atypiques et/ou s’il existe une répercussion sur la courbe de croissance staturo-pondérale. Si les enfants répondent aux critères de dépistage de déficits immunitaires, une exploration en ce sens est nécessaire.
Il est tout aussi important de différencier le PFAPA des autres MAI monogéniques, qui nécessitent une approche thérapeutique plus intensive et ont un pronostic à long terme plus sévère. Les MAI de cause monogénique se distinguent par la durée de la fièvre et les signes associés. L’interrogatoire est essentiel afin de rechercher des antécédents familiaux, une origine géographique à risque, et de réaliser un arbre généalogique. La présence d’une histoire familiale, de troubles digestifs importants, de douleurs thoraciques, d’une éruption cutanée ou d’arthrite doit faire évoquer en priorité une MAI monogénique.
Le diagnostic de déficit en mévalonate kinase (MKD) doit être évoqué en priorité et écarté par un dosage de l’acide mévalonique urinaire si des signes digestifs sont présents ou si le début est très précoce (avant l’âge de 1 an).
Durant la première crise, les explorations complémentaires comprennent des dosages biologiques : hémogramme, CRP, transaminases (aspartate aminotransférase [ASAT] et alanine aminotransférase [ALAT]) en cas de douleurs abdominales, ionogramme sanguin, urémie, créatinémie, examen cytobactériologique des urines (ECBU), Streptotest, hémocultures en fonction de la tolérance clinique. En dehors de la crise sont pratiqués les examens suivants : hémogramme, CRP, immunoglobulines G (IgG), IgA et IgM. Les examens radiologiques sont demandés selon le contexte et l’orientation clinique.
En présence de critères de déficit immunitaire, le bilan est le suivant : hémogramme, frottis et recherche de corps de Jolly, dosage pondéral des IgG, IgA et IgM, sérologies vaccinales (tétanos, diphtérie, Haemophilus influenzae de type B, pneumocoques) au terme de la primovaccination, anticorps naturels de groupe si l’enfant est âgé de plus de 2 ans. Si besoin, un bilan complémentaire est à conduire en milieu spécialisé.
Le dosage de l’acidurie mévalonique sur des urines congelées lors des épisodes fébriles permet le dépistage des déficits en mévalonate kinase, notamment chez les très jeunes enfants et si les signes digestifs sont nombreux. Cet examen est réalisable facilement sur un échantillon urinaire, secondairement transmis par le laboratoire de ville au laboratoire référent.
Traitement du Syndrome de Marshall
Il n'existe pas de traitement spécifique pour le syndrome PFAPA. La fièvre ne répond pas aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Le traitement vise principalement à soulager les symptômes et à réduire la durée des épisodes de fièvre. Les options de traitement comprennent :
- Paracétamol (Doliprane®) : Pour la prise en charge de la fièvre.
- Anti-inflammatoires (Ibuprofène - Advil®) : Pour réduire l'inflammation.
- Corticoïdes : Particulièrement efficaces, ils peuvent être prescrits lorsque les symptômes sont sévères. Une dose de corticostéroïdes (prednisone, 1 à 2 mg/kg, ou bétaméthasone, 0,1 à 0,2 mg/kg) administrée dès les premiers signes peut raccourcir voire supprimer un épisode sous quelques heures. Cependant, un raccourcissement de la durée séparant les épisodes a été signalé pour ce traitement.
- Amygdalectomie : L’amygdalectomie associée à l’adénoïdectomie peut être discutée mais n’est pas recommandée de façon systématique. Présentée comme un traitement curatif, cette chirurgie a une efficacité comprise entre 65 et 97 % selon les travaux. Le choix d’une amygdalectomie est donc une décision à prendre au cas par cas et à discuter entre chirurgien ORL et pédiatre référent. La seule indication formelle est l’existence d’une obstruction ORL importante responsable d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS).
Pas à proprement parler puisqu'il n'existe pas de traitement spécifique de la maladie. Cela dit, le syndrome de Marshall guérit spontanément avec l'âge.
Prise en charge des crises
Lorsque le tout-petit n'est pas gêné par la fièvre, le pédiatre peut lui prescrire seulement du paracétamol et un anti inflammatoire. Les antibiotiques ne sont d'aucune utilité.
L’administration régulière de cimétidine et de colchicine a montré un effet positif dans la prévention des récurrences. En général, les épisodes diminuent en fréquence et se résolvent spontanément au cours de la deuxième décennie de vie.
La corticothérapie est le traitement de référence de la crise. Administrée en dose unique dans les douze premières heures après le début de la crise à la posologie de 1 mg/kg de prednisone ou prednisolone, ou 0,1 mg/kg (ou 10 gouttes/kg) de bétaméthasone, elle permet dans la majorité des cas une disparition de la fièvre. En cas de mauvaise réponse, une deuxième dose est possible le deuxième jour et une augmentation à 2 mg/kg envisagée sur les autres épisodes. Cependant, la corticothérapie ne prévient pas la récurrence des crises et peut parfois (chez 25 à 40 % des patients) rapprocher l’intervalle des accès inflammatoires. Sa tolérance dans les séries de PFAPA est bonne tant que son utilisation reste limitée à une ou deux prises par mois.
La cimétidine (antihistaminique H2) n’est pas recommandée. Elle a été utilisée à la fin des années 1990 et au début des années 2000, avant que diverses études ne confirment l’absence d’efficacité.
L’efficacité de la colchicine dans la prévention des crises de PFAPA n’est pas clairement démontrée. Son utilisation doit être discutée avec un centre de référence et son bénéfice évalué après 3 à 6 mois de traitement quotidien bien conduit. Elle est proposée si le recours aux corticoïdes devient trop fréquent.
Différents travaux ont montré une amélioration après supplémentation en vitamine D.
Évolution et pronostic
Dans l’immense majorité des cas, l’évolution des crises se fait vers une amélioration voire une rémission spontanée avant l’âge de 10 ans. Plusieurs profils évolutifs ont été décrits. Dans plus de la moitié des cas, la rémission est atteinte après une diminution de l’intensité et de la fréquence des crises. Dans les autres situations, des rapprochements des crises sont possibles, de même que des rémissions prolongées suivies de rechutes.
Le plus souvent, le syndrome de Marshall (PFAPA) dure plusieurs années, mais il tend à s’atténuer avec l’âge. « La plupart des enfants voient les symptômes diminuer ou disparaître durant l’adolescence. Souvent, entre 10 et 15 ans, les crises deviennent plus rares, voire cessent complètement », ajoute le pédiatre. Cependant, il faut garder en tête que chaque enfant est différent. Chez certains, les épisodes peuvent donc durer plus longtemps. Un suivi médical sera essentiel pour surveiller l’évolution du syndrome et adapter le traitement, si cela semble nécessaire. Il permettra également de rassurer la famille.
Les complications sont exceptionnelles et il n’y a pas de risque amyloïde. Le développement, la croissance staturale et pondérale de ces enfants sont normaux. La répétition des crises peut néanmoins avoir un impact sur la scolarité ainsi que sur la qualité de vie de l’enfant et de son entourage. Un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) en lien avec une hypertrophie amygdalienne et/ou adénoïdienne est à rechercher à l’interrogatoire.
En général, les épisodes diminuent en fréquence et se résolvent spontanément au cours de la deuxième décennie de vie.
Impact sur la vie quotidienne
Le syndrome de Marshall peut avoir un impact significatif sur la vie quotidienne de l'enfant et de sa famille. Les épisodes de fièvre récurrents peuvent entraîner :
- Absentéisme scolaire.
- Difficultés à participer à des activités sociales et sportives.
- Fatigue et irritabilité.
- Stress et anxiété pour l'enfant et ses parents.
- Adaptation de l'emploi du temps familial.
La mise en place d’un PAI et la prise en charge d’Ana à l’école et au sein d’autres établissements ont été tardives dues à la longueur du diagnostic et à la méconnaissance de cette maladie. Il a fallu beaucoup de rendez-vous et de discussions.
Les parents peuvent se sentir démunis face aux remarques de leur enfant qui en a marre d’être malade. Néanmoins, ils sont à présent beaucoup moins stressés, d’autant que la cortisone fait effet assez rapidement.
tags: #syndrome #de #Marshall #chez #l'enfant #causes