Introduction
Longtemps perçu comme un simple déchet métabolique associé à la fatigue musculaire, le lactate est aujourd'hui reconnu comme un acteur central du métabolisme énergétique. Cet article explore le rôle du lactate dans la glycolyse, son implication dans la communication intercellulaire, et les conséquences de l'altération de la glycolyse sur les niveaux de lactate, notamment dans des contextes pathologiques comme l'ischémie rétinienne et le cancer.
Le Lactate : bien plus qu'un déchet métabolique
Pendant de nombreuses années, le lactate a été considéré à tort comme un « déchet » du métabolisme glycolytique. On pensait que sa production par le muscle en activité était responsable de l'apparition de l'acidose, des crampes et de la fatigue musculaire. Cependant, de nombreuses études ont montré que le lactate est en fait un intermédiaire métabolique particulièrement important pour les échanges d’énergie et d’information entre les cellules, les tissus et les organes.
Production et rôle du lactate dans la glycolyse
Le lactate est produit continuellement par le muscle dès lors que celui-ci utilise du glucose via la glycolyse. Ainsi, la lactatémie va augmenter au cours d’un exercice, même si l’apport en oxygène est satisfaisant, permettant d’amener un substrat énergétique au muscle. La glycolyse, qui aboutit à la production de pyruvate, a besoin de NAD (nicotine-adenine-dinucléotide) pour fonctionner. Si cette régénération de NAD à partir du NADH2 est insuffisamment réalisée par les mitochondries, soit parce que l’apport en oxygène est insuffisant, soit parce que le fonctionnement mitochondrial est trop lent par rapport à la demande d’énergie, la dégradation du glycogène et/ou du glucose ne peut se poursuivre que grâce au transfert du H2 du NADH2 sur l’acide pyruvique grâce à la LDH (lactate déshydrogénase).
L’accélération de la glycolyse va toujours aboutir à une production accrue de lactate puisque l’activité de la LDH est beaucoup plus rapide que celle des enzymes de la voie oxydative. Il est crucial de noter que la production de lactate, même si elle est concomitante de l’acidose, n’en est pas la cause puisqu’elle consomme des ions H+. D'un point de vue biochimique, l’oxydation d’une molécule de lactate permet la production de dix-huit molécules d’ATP, soit la moitié de la quantité produite par l’oxydation d’une molécule de glucose.
Le lactate comme navette énergétique
Un muscle en activité libère du lactate dans le sang et, si la contraction se poursuit, le muscle finit par recapter du lactate pour l’utiliser comme substrat énergétique. Les échanges du lactate impliquent un mécanisme de transport facilité du type symport lactate/proton appartenant à la famille des transporteurs des monocarboxylates (MCT). Comme ce sont des symports lactate/protons, ces transporteurs jouent un rôle majeur dans la régulation du pH intracellulaire et la coordination du métabolisme. Au niveau du muscle squelettique, on trouve deux principales isoformes MCT1 et MCT4 qui présentent des caractéristiques bien distinctes. L’entraînement en endurance augmente l’expression de ces isoformes au niveau des muscles squelettiques, mais surtout l’isoforme MCT1. Ces variations d’expression de MCTs ont des répercussions sur la cinétique du lactate au niveau du corps entier et sur la vitesse d’élimination du lactate au décours d’un exercice exhaustif.
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Lactate : molécule de signalisation
Un nouveau rôle de molécule de signalisation a été clairement démontré pour le lactate, qui est actuellement considéré comme une « lactormone ». Le lactate est un acteur essentiel du métabolisme à l’échelle cellulaire, tissulaire et de l’organisme. Il ne doit pas être considéré comme un produit de fin de métabolisme, mais plutôt comme un intermédiaire métabolique permettant les échanges d’énergie dans l’organisme.
Altération de la glycolyse et variations du lactate : exemples pathologiques
L'altération de la glycolyse peut entraîner des modifications significatives des niveaux de lactate, comme on l'observe dans diverses conditions pathologiques.
Ischémie rétinienne et lactate prérétinien
Une étude sur l'occlusion de branche veineuse rétinienne expérimentale chez le mini-porc a révélé des modifications précoces du taux de lactate prérétinien. Trente minutes après l'occlusion de branche veineuse rétinienne, une baisse significative du lactate prérétinien (83,4 ± 10 %, N = 10, p < 0,01) a été observée, comparée aux valeurs mesurées dans des conditions physiologiques. Deux heures plus tard, cette baisse était de 58 ± 20 % (n = 9, p < 0,01). Quatre heures plus tard, le lactate prérétinien ne baissait plus (58 ± 11,3 %, n = 5, p < 0,01).
Une occlusion de branche veineuse rétinienne augmente la pression sanguine veineuse et abaisse rapidement le flux sanguin capillaire, diminuant ainsi le flux de glucose du plasma aux cellules de Müller. L'altération de la glycolyse subséquente expliquerait la baisse du lactate prérétinien observée dans ces expériences.
Hyperlactatémie et effet Warburg dans les cancers
L’hyperlactatémie peut être due à d’autres facteurs que l’hypoxie cellulaire, notamment dans le contexte de la maladie tumorale. Le lactate peut provenir d’un métabolisme anaérobie propre aux cellules tumorales, un phénomène connu sous le nom d’« effet Warburg ». Ces hyperlactatémies sont décrites essentiellement dans les hémopathies malignes mais aussi dans certaines tumeurs solides présentant une cinétique de division très rapide.
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Dans le cas des cellules lymphomateuses, celles-ci ont un métabolisme différent des autres cellules : pour synthétiser de l’énergie, elles consomment de manière importante du glucose en favorisant la voie anaérobie, même en présence d’oxygène, ce qui aboutit à une production excessive de lactates. Cette déviation vers la glycolyse anaérobie pourrait en partie être expliquée par la mise au repos de la mitochondrie dans les cellules tumorales, ce qui leur permet de résister à l’apoptose, et dans d’autres cas par une adaptation tumorale à un environnement pauvre en oxygène. Tout envahissement néoplasique hépatique peut aboutir à une hyperlactatémie par diminution de la clairance du lactate, rôle habituellement assuré par le foie (cycle de Cori). Dans ce contexte, la perfusion de glucosé à visée symptomatique aggrave le processus.
Implications cliniques
La compréhension du rôle du lactate et de son métabolisme a des implications cliniques importantes.
Surveillance et interprétation de la lactatémie
Une simple gazométrie artérielle peut confirmer le mécanisme pathologique, en révélant une hyperlactatémie par effet Warburg. Il est essentiel de connaître cette cause, car la perfusion de glucosé à visée symptomatique aggrave le processus.
Cibler le métabolisme du lactate dans les thérapies
La reconnaissance du lactate comme une lactormone et son implication dans divers processus cellulaires ouvre de nouvelles voies pour le développement de thérapies ciblées, notamment dans le contexte du cancer.
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