Introduction
Le diagnostic prénatal (DPN) englobe les pratiques médicales, y compris l'échographie obstétricale et fœtale, visant à détecter in utero chez l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité. Ces recommandations de bonnes pratiques concernent les examens de biologie médicale à visée de diagnostic permettant, en cas de risque avéré, d'identifier chez le fœtus une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse. Le suivi de la grossesse comprend notamment le suivi clinique et les examens d'imagerie, la prise en charge de l'accouchement et de l'enfant à la naissance, ainsi que, le cas échéant, les examens de biologie médicale, les thérapeutiques in utero et l'organisation de consultations spécialisées.
Les examens de biologie médicale destinés à établir un diagnostic prénatal sont susceptibles de confirmer soit une affection pour laquelle une thérapeutique fœtale est envisageable, soit une affection pour laquelle une prise en charge néonatale spécifique doit être organisée, soit une affection fœtale d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic permettant d'envisager l'interruption médicale de la grossesse. Ils comprennent : les examens de cytogénétique, y compris les examens moléculaires appliqués à la cytogénétique, les examens de génétique moléculaire, les examens de biochimie fœtale et les examens en vue du diagnostic de maladies infectieuses.
Évolution de la Stratégie de Dépistage de la Trisomie 21
La stratégie de dépistage de la trisomie 21 a évolué pour gagner en performance avec l’intégration d’un nouvel examen : le test ADN libre circulant.
Le Test ADN Libre Circulant (ADN LC)
« Le test ADN LC à la recherche d’une trisomie 21 ne remplace ni l’échographie ni les marqueurs sériques, souligne le Dr Roselyne Delaveyne, du service évaluation économique et santé publique à la HAS. Le test ADN LC T21 recherche une surreprésentation statistique du nombre de copies du chromosome 21 au sein de l’ADN libre circulant dans le sang maternel.
Cet ADN libre circulant est un mélange d’ADN issu de cellules maternelles et d’ADN issu majoritairement des cellules trophoblastiques ou placentaires et dans une moindre mesure de la lyse ou apoptose des cellules fœtales passées dans la circulation sanguine maternelle par voie transplacentaire », précise le Dr Delaveyne. La fraction fœtale représente environ 10 % de l’ADN LC. Les faux négatifs sont évalués à 0,08 % seulement. « Les faux positifs sont beaucoup moins nombreux qu’avec les procédures de dépistage en vigueur depuis 2009 », précise le Dr Delaveyne.
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Principe Général des Tests ADN LC T21
Le principe général des tests ADN LC T21 est de rechercher une surreprésentation statistique du nombre de séquences d’ADN fœtal du chromosome 21. L’ADN fœtal libéré dans la circulation sanguine maternelle est un ADN dégradé détectable dès la 5e-6e SA. En cas de résultat positif, il doit toujours être confirmé par la réalisation d’un caryotype fœtal après amniocentèse ou choriocentèse.
Information et Consentement : Une Étape Cruciale
L’information délivrée à la femme enceinte ou au couple est capitale tout au long de la procédure de dépistage. Un document a été édité par la HAS pour expliquer aux femmes enceintes le déroulement du dépistage et du diagnostic de la trisomie 21 afin de les aider à faire leur choix.
Au cours de la première consultation prénatale, le prescripteur informe de la possibilité de réaliser (ou non) un dépistage de la trisomie 21. Il rappelle que le choix de le faire appartient à la femme et qu’à chaque étape, celle-ci peut renoncer à poursuivre, ou même interrompre, si elle le souhaite, le processus de dépistage. Le prescripteur explique aussi les modalités de ce dépistage. Cette information est très sensible, les termes « test positif » ou « test négatif » pouvant être mal interprétés par des non professionnels, il a été décidé d'exprimer le risque de T21 fœtale par une valeur numérique de niveau de risque : < 1/1000, compris entre 1/1000 et 1/50, ≥ 1/50.
Pour les femmes ayant eu un caryotype fœtal et si le diagnostic de trisomie 21 est confirmé, le couple est informé qu’il a le choix de poursuivre ou d’interrompre la grossesse.
Information Détaillée Avant la Prescription
Avant la prescription de tout examen de DPN, la femme enceinte reçoit, sauf opposition de sa part, une information loyale, claire et adaptée à sa situation personnelle. Les femmes mineures ou majeures sous tutelle reçoivent elles-mêmes l'information et participent à la prise de décision les concernant.
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Cette information doit être délivrée par le prescripteur lors d'une consultation médicale adaptée. Lorsqu'il s'agit de la prescription d'un examen génétique de DPN, un conseiller en génétique, sous la responsabilité d'un médecin qualifié en génétique, peut participer au sein d'une équipe pluridisciplinaire à la délivrance de cette information.
L'information doit notamment porter sur :
- La liberté de choix de la femme enceinte de recourir ou non à l'examen.
- Les objectifs de l'examen : poser un diagnostic et/ou apprécier le pronostic.
- Dans le cadre d'un examen ciblé, les caractéristiques de l'affection recherchée, son pronostic probable et, le cas échéant, le risque de récurrence familiale.
- Le cas échéant, les possibilités de traitement prénatal ou de prise en charge de l'enfant né.
- Le risque pour l'enfant à naître d'être atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic, et le cas échéant la possibilité de demander une interruption de la grossesse pour motif médical.
- Le cas échéant, la proposition de mise à la disposition de la femme enceinte d'une liste d'associations spécialisées et agréées dans l'accompagnement des patients atteints de l'affection suspectée et de leur famille.
- Les modalités du prélèvement : le type de prélèvement et ses conditions de réalisation, les contraintes, les risques et les éventuelles conséquences des techniques de prélèvement nécessaires pour réaliser l'(les) examen(s) prescrit (s).
- La nature et les limites de (ou des) l'examen(s) prescrit(s), notamment :
- Les limites des techniques et de l'état des connaissances.
- La possibilité de n'obtenir aucun résultat ou diagnostic.
- La possibilité que le(s) résultat(s) soi(en)t d'interprétation incertaine.
- Le fait que les variations de signification inconnue ne figureront pas dans le compte rendu.
- La possibilité que l'examen prescrit révèle des résultats (anomalies génétiques) non recherchés (sans lien avec l'indication initiale) pouvant influencer la prise en charge de la grossesse, et, le cas échéant, avoir des conséquences sur l'information de la parentèle.
- L'éventuelle nécessité d'un second prélèvement.
- L'éventuelle nécessité d'un prélèvement du couple.
- Les modalités de communication du résultat, y compris les délais probables.
Le prescripteur pourra remettre à la femme enceinte un document d'information en sus de celle délivrée oralement.
Le médecin établit une attestation, cosignée par la femme enceinte, certifiant que les informations susvisées lui ont été fournies ou que celle-ci n'a pas souhaité recevoir de telles informations. L'original est conservé dans le dossier médical, un exemplaire est délivré à la femme.
Recueil du Consentement
Préalablement à tout prélèvement en vue de la réalisation des examens de DPN et après délivrance de l'information mentionnée au point 3.1, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé.
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Dans certaines circonstances, il est souhaitable que le consentement précise notamment si la femme enceinte souhaite être informée de la découverte de variations génétiques sans lien avec l'indication initiale d'autres affections que celle(s) initialement recherchée(s) qui pourraient influencer la prise en charge de la grossesse et le cas échéant avoir des conséquences sur l'information de la parentèle.
Le consentement des femmes mineures ou majeures sous tutelle doit être systématiquement recherché.
En cas de présentation par le médecin du dossier au CPDPN, le consentement écrit de la femme est requis pour cette démarche.
Conservation des Documents
L'original de l'attestation d'information mentionnée au 3.1 et, le cas échéant, du consentement mentionné au 3.2 et une copie de la prescription sont conservés dans le dossier médical de la femme dans le respect du secret professionnel. Une copie de ces documents est remise à la femme enceinte ainsi qu'au médecin qui effectue le prélèvement et au biologiste médical qui réalise les examens.
Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI) : Une Avancée Technologique
La découverte de la présence d’ADN fœtal dans le sang maternel associée à l’avènement d’une nouvelle technologie, le NGS (Next Generation Sequencing) a ouvert de nombreuses perspectives en médecine fœtale. L’une des principales applications attendue est le dépistage de la trisomie 21 (T21) par technique non invasive.
Depuis plus de 10 ans, l’analyse de l’ADN fœtal circulant dans le sang maternel est réalisée en routine pour la détermination du sexe fœtal dans le cadre de recherche de maladies génétiques liées au chromosome X et celle du statut Rhésus D du fœtus pour la recherche d’incompatibilité fœto-maternelle. La technologie du séquençage massif d’ADN a permis le développement de nouveaux tests de dépistage prénatal non invasif (DPNI) des aneuploïdies des chromosomes 13, 18 et 21.
En avril 2013, le Comité Consultatif National d’Ethique s’est prononcé favorablement à la mise en œuvre du dépistage génétique de la trisomie 21 pour les femmes à risque après analyse des marqueurs sériques maternels. Les sociétés savantes de gynécologie obstétrique nationales et internationales ont émis le même avis et précisé les indications, les avantages et les limites de l’analyse de l’ADN fœtal dans le sang maternel pour le dépistage de la T21.
Le DPNI est une avancée technologique majeure. Sa fiabilité et son intérêt ne font aucun doute mais son positionnement dans le parcours de soins de la patiente et sa place dans l’arbre décisionnel des examens du 1er trimestre de grossesse restent à définir. Dans le respect des recommandations de bonnes pratiques du diagnostic prénatal (décret n°2014-32 du 14 janvier 2014), la mise en œuvre de ce test génétique nécessite une information éclairée et le consentement de la patiente.
Prescription des Examens de DPN
La prescription d'un examen biologique de DPN est proposée dans les situations où l'embryon ou le fœtus présente un risque avéré d'être atteint d'une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse.
Ces situations résultent :
- Soit de la présence d'un antécédent familial de maladie génétique.
- Soit de la découverte d'anomalie(s) lors d'un examen de dépistage biologique ou échographique réalisé pendant la grossesse.
- Soit de la présence d'autres signes d'appel clinique, échographique ou biologique.
La prescription est accompagnée d'une feuille de renseignements qui précise le motif de la demande, la ou les affection(s) fœtale(s) recherchée(s), et tout autre renseignement disponible et susceptible d'orienter le choix des techniques à mettre en œuvre (notamment âge gestationnel, compte rendu d'échographie…).
Elle est accompagnée de l'attestation d'information transmise à la femme et de son consentement signé.
Dans la plupart des cas, un prélèvement invasif non dénué de risques pour le fœtus et pour la femme est nécessaire. Chaque prescription doit donc être soigneusement appréciée au regard de la balance bénéfices/risques, et expliquée de façon adaptée à la femme enceinte.
Lorsqu'un examen biologique de DPN est réalisable à partir d'un prélèvement non invasif (par exemple rhésus fœtal), il convient que celui-ci soit privilégié dès lors que son utilité clinique est validée.
Cas Particuliers : Recherche d'une Maladie Infectieuse Fœtale
La prescription d'un examen recherchant une maladie infectieuse fœtale peut-être indiquée dans 2 situations :
- Soit, le plus souvent, lors de la découverte de signes d'appel évocateurs d'une infection fœtale à l'imagerie prénatale.
- Soit lors de la découverte d'une primo-infection maternelle risquant d'être transmise au fœtus.
Dans cette dernière situation uniquement, la prescription tiendra compte, pour la date de prélèvement, de la date de l'infection maternelle et, selon l'agent pathogène recherché, du terme de la grossesse.
Le Prescripteur : Un Rôle Clé
Le prescripteur doit être un médecin en mesure d'évaluer l'opportunité de proposer la réalisation d'un examen biologique de DPN.
Il a l'expertise :
- De l'interprétation des examens de dépistage ou du risque familial identifié qui conduisent à l'examen prescrit.
- Des modalités des prélèvements.
- Des caractéristiques de la (ou des) affection(s) recherchée(s) y compris ses éventuels aspects génétiques.
- Des possibilités de soin ou de prise en charge adaptée du fœtus ou de l'enfant né.
- Des modalités de transmission des agents pathogènes au fœtus dans le cas des maladies infectieuses.
Le prescripteur doit être en mesure de délivrer à la femme une information préalable loyale claire et adaptée, de comprendre l'interprétation des résultats biologiques réalisée par le biologiste médical ainsi que d'en communiquer les résultats.
Le prescripteur travaille en lien étroit avec un ou plusieurs CPDPN et s'appuie sur son expertise. En cas de signe d'appel échographique, la prescription d'un examen de biologie médicale nécessitant un prélèvement invasif doit être discutée préalablement avec un de ses membres.
Il convient que les prescriptions d'examens de biologie médicale nécessitant des prélèvements invasifs autres que liquide amniotique ou villosités choriales soient faites par un médecin membre du CPDPN.
De même, dans les situations d'antécédents familiaux, il convient que le prescripteur soit un médecin qualifié en génétique ou travaillant en lien avec un médecin qualifié en génétique.
Le prescripteur organise avec le laboratoire de biologie médicale qui va réaliser l'examen les modalités du prélèvement, l'acheminement de l'échantillon et la réalisation de l'examen. Il prévoit, si nécessaire, la transmission de prélèvements effectués sur les parents eux-mêmes.
Le Prélèvement : Nature et Conditions
Nature du Prélèvement
Les prélèvements pouvant faire l'objet d'un diagnostic biologique prénatal sont :
- Soit des prélèvements nécessitant une technique invasive : principalement de villosités choriales, liquide amniotique ou sang fœtal.
- Soit des prélèvements non invasifs pour le fœtus : sang maternel permettant d'analyser notamment l'ADN fœtal circulant.
Conditions du Prélèvement
Le praticien qui réalise le prélèvement invasif doit disposer d'une formation garantissant sa compétence et maintenir un niveau d'activité suffisant. Il travaille en lien avec un CPDPN.
Il doit connaitre l'âge gestationnel le plus approprié pour réaliser le diagnostic de la ou des affection(s) recherchée(s) et le prélèvement.
Les précautions techniques visant à limiter la contamination de l'échantillon par des cellules maternelles doivent être mises en œuvre.
En cas de grossesse multiple, il est recommandé que soit réalisé un repérage topographique soigneux consigné dans un schéma où figurent les insertions placentaires et funiculaires.
Les fœtus doivent être identifiés selon les recommandations des sociétés savantes, l'identification des tubes doit se faire de manière immédiate.
En cas d'annulation ou de report d'un prélèvement programmé, le prescripteur ainsi que le laboratoire de biologie médicale destinataire doivent en être informés dans les meilleurs délais.
Réalisation des Examens de DPN
Le délai de réalisation de l'examen doit être compatible avec la prise en charge de la grossesse en cours, dans le cas contraire, le laboratoire de biologie médicale doit en avertir le prescripteur.
Le Laboratoire de Biologie Médicale
Les examens biologiques de DPN ne peuvent être réalisés que dans un laboratoire de biologie médicale autorisé par l'agence régionale de santé (ARS) et accrédité. Il est recommandé que ces laboratoires de biologie médicale aient également une activité en biologie postnatale pour les diagnostics concernés.
Le laboratoire de biologie médicale autorisé pour le DPN est tenu de transmettre un rapport annuel d'activité à l'Agence de la biomédecine ainsi qu'à l'ARS territorialement compétente.
Le Praticien
Le praticien qui valide le résultat doit être en mesure de prouver sa compétence dans le domaine du DPN qui le concerne. Il doit maintenir un niveau d'activité suffisant en DPN. Il est recommandé qu'il dispose également d'une expérience en biologie postnatale pour ces examens. Il travaille en lien avec un CPDPN.
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