Le cotrimoxazole est une association médicamenteuse largement utilisée, particulièrement en pédiatrie, pour traiter diverses infections bactériennes. Il est composé de deux substances actives : le sulfaméthoxazole et le triméthoprime. Cet article vise à fournir une vue d'ensemble complète de ce médicament, en abordant sa composition, ses indications, sa posologie, ses contre-indications, ses interactions médicamenteuses, ainsi que les précautions à prendre lors de son utilisation.
Qu'est-ce que le Cotrimoxazole ?
Le cotrimoxazole est une association de deux substances : le sulfaméthoxazole et le triméthoprime. Ensemble, ils détruisent les bactéries et bloquent leur croissance et leur reproduction. Il appartient à la classe pharmacothérapeutique des antibactériens à usage systémique (code ATC : J01EE01). Le sulfaméthoxazole est un sulfamide qui inhibe de manière compétitive la synthèse de l'acide folique nécessaire à la croissance bactérienne. Le triméthoprime est un dérivé des pyrimidines qui inhibe spécifiquement la dihydrofolate réductase dans les micro-organismes.
L'association d'un sulfamide et du triméthoprime bloque deux étapes consécutives du métabolisme de l'acide folique, interrompant ainsi la synthèse de la purine, de l'ARN et de l'ADN par les micro-organismes. Cette forme de blocage séquentiel entraîne un effet bactéricide in vitro de l'association à des concentrations auxquelles les substances actives à elles seules n'exercent qu'un effet bactériostatique.
Composition Qualitative et Quantitative
Chaque formulation de cotrimoxazole contient du sulfaméthoxazole et du triméthoprime. La concentration peut varier selon la présentation pharmaceutique (par exemple, suspension buvable, comprimés). Pour la suspension buvable BACTRIM 40 mg/mL + 8 mg/mL, chaque millilitre contient 40 mg de sulfaméthoxazole et 8 mg de triméthoprime.
Indications Thérapeutiques du Cotrimoxazole
Le cotrimoxazole est principalement utilisé pour traiter diverses infections bactériennes. Bactrim 40 mg/mL + 8 mg/mL, suspension buvable est principalement utilisé pour traiter :
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- Les infections urinaires.
- Les infections de la prostate.
- Les infections pulmonaires qui s'aggravent progressivement.
- Les infections telles que la dysenterie, la fièvre typhoïde et la fièvre paratyphoïde.
Il peut également être utilisé pour prévenir et traiter un type de pneumonie causée par un champignon lévuliforme appelé Pneumocystis jirovecii.
Infections Spécifiques Traitées
Le cotrimoxazole est efficace contre un large éventail de bactéries, ce qui le rend utile dans le traitement de plusieurs types d'infections :
- Infections urinaires : Cystites, pyélonéphrites.
- Infections respiratoires : Bronchites, pneumonies (y compris la pneumocystose).
- Infections ORL : Otites, sinusites.
- Infections digestives : Shigellose (dysenterie bacillaire), fièvre typhoïde.
- Infections génitales : Prostatites.
Posologie et Mode d'Administration
La posologie du cotrimoxazole varie en fonction de l'âge, du poids, de la fonction rénale du patient et de la gravité de l'infection. Il est essentiel de suivre les recommandations du médecin et les instructions figurant sur l'emballage du médicament.
Posologie Pédiatrique
La posologie pour les enfants est équivalente à une dose d'environ 6 mg de triméthoprime et 30 mg de sulfaméthoxazole par kg de poids corporel par jour.
- Enfants de 6 à 12 ans : 10 mL (2 cuillères) de BACTRIM suspension buvable toutes les 12 heures.
- Enfants de 6 mois à 5 ans : 5 mL (1 cuillère) de BACTRIM suspension buvable toutes les 12 heures.
- Enfants de 6 semaines à 5 mois : 2,5 mL (une demi-cuillère) de BACTRIM suspension buvable toutes les 12 heures.
La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour de triméthoprime associés à 750 mg/m2/jour de sulfaméthoxazole administré oralement en doses fractionnées également, deux fois par jour, trois jours consécutifs par semaine. Une administration plus fréquente, jusqu’à sept jours par semaine (quotidiennement), peut être envisagée si nécessaire. Cela correspond à environ 5 mg/kg/jour de triméthoprime et 25 mg/kg/jour de sulfaméthoxazole.
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Posologie pour Adultes et Enfants de Plus de 12 Ans
Adultes et enfants de plus de 12 ans : 20 mL (4 cuillères) de BACTRIM suspension buvable toutes les 12 heures.
Instructions Spécifiques
- Utiliser uniquement la cuillère‑mesure incluse dans l’emballage extérieur.
- Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce que le patient soit asymptomatique pendant 2 jours et ne doit normalement pas dépasser 7 jours.
Adaptation de la Posologie en Cas d'Insuffisance Rénale
Chez les patients souffrant d'une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la concentration plasmatique totale de sulfaméthoxazole doit être mesurée tous les trois jours pendant le traitement, 12 heures après la dernière dose. Si la concentration plasmatique totale dépasse 600 micromol/L, le traitement par BACTRIM doit être interrompu. Si la concentration totale est inférieure à 500 micromol/L (p. ex. 15 mL/min < clairance de la créatinine < 30 mL/min), une demi-dose (même posologie unitaire, mais en une seule prise par jour) est recommandée. En cas de clairance de la créatinine < 15 mL/min, n'utiliser le produit qu'en cas d'hémodialyse.
Administration et Durée du Traitement
Le cotrimoxazole est généralement administré par voie orale, de préférence pendant les repas pour améliorer l'absorption et réduire les troubles gastro-intestinaux. La durée du traitement doit être aussi courte que possible afin de minimiser le risque d'effets indésirables. Il est crucial de suivre la prescription médicale et de ne pas interrompre le traitement prématurément, même si les symptômes s'améliorent, afin d'éviter une récidive de l'infection ou le développement de résistances bactériennes.
Contre-indications et Précautions d'Emploi
Le cotrimoxazole est contre-indiqué dans certaines situations et nécessite des précautions particulières dans d'autres.
Contre-indications Absolues
- Allergie connue aux sulfamides ou au triméthoprime, ou à l'un des excipients.
- Déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase), y compris chez l'enfant allaité.
- Maladie grave du foie.
- Insuffisance rénale grave.
- Prématurés et nourrissons de moins de 6 semaines.
- Association avec le méthotrexate (en particulier à fortes doses).
Précautions d'Emploi
- Réactions cutanées : Les patients doivent être informés de l’éventualité de signes et symptômes de réactions cutanées et surveillés étroitement pour déceler leur survenue. Le risque de survenue d’un SJS, d’un DRESS, d’une NET et d’une PEAG est maximal au cours des premières semaines de traitement. Si des symptômes ou des signes de SJS, DRESS, NET ou PEAG apparaissent (p. ex. éruption cutanée progressive, souvent associée à des cloques ou des lésions des muqueuses), le traitement par sulfaméthoxazole-triméthoprime doit être arrêté.
- Hémogrammes : Des hémogrammes effectués plus régulièrement, à intervalles hebdomadaires, sont recommandés dans le traitement des patients âgés et des patients ayant une prédisposition au déficit en acide folique. Les patients doivent être surveillés étroitement pendant un traitement au long cours.
- Patients âgés : Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de sulfaméthoxazole-triméthoprime à des patients âgés. Plus particulièrement, l'éventualité d’une altération de la fonction rénale et/ou hépatique doit être envisagée et la posologie adaptée en cas d’altération de la fonction rénale. L’incidence des réactions indésirables est accrue chez les patients âgés.
- Lymphohistiocytose hémophagocytaire : De très rares cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire ont été rapportés chez les patients traités par sulfaméthoxazole-triméthoprime. Les patients développant les manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doivent être immédiatement examinés.
- Toxicité respiratoire : Des cas très rares et graves de toxicité respiratoire, évoluant parfois en syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés lors d’un traitement par sulfaméthoxazole-triméthoprime. L’apparition de signes pulmonaires, tels que la toux, la fièvre et la dyspnée associés à des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë.
- Hydratation : Une hydratation et un débit urinaire adéquats doivent être maintenus pendant le traitement.
- Photosensibilité : Les patients doivent être informés du risque de réactions de photosensibilité.
- Anti-épileptiques : En cas de co-administration d’anti-épileptiques tels que la phénytoïne, la primidone et les barbituriques, les taux d’acide folique doivent être mesurés pendant le traitement au long cours.
- Hyperkaliémie : Même un traitement aux doses recommandées peut provoquer une hyperkaliémie chez les patients présentant un trouble du métabolisme potassique ou une insuffisance rénale, ou prenant des médicaments hyperkaliémiants en concomitance.
- Diarrhée : Une diarrhée/colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile peut survenir.
- Alcool : Ce médicament contient de l’alcool (éthanol).
- Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL.
Populations à Risque
Certaines populations nécessitent une attention particulière lors de l'utilisation du cotrimoxazole :
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- Insuffisance rénale ou hépatique : Une surveillance étroite et une adaptation de la posologie sont nécessaires.
- Personnes âgées : L'incidence des effets indésirables est plus élevée chez les personnes âgées, nécessitant une surveillance accrue.
- Patients immunodéprimés : Le cotrimoxazole est souvent utilisé pour la prévention de la pneumocystose chez ces patients, mais une surveillance régulière est essentielle en raison du risque accru d'effets secondaires.
- Femmes enceintes et allaitantes : L'utilisation du cotrimoxazole pendant la grossesse et l'allaitement doit être soigneusement évaluée en raison des risques potentiels pour le fœtus et le nourrisson.
Interactions Médicamenteuses
Le cotrimoxazole peut interagir avec plusieurs autres médicaments, modifiant leur efficacité ou augmentant le risque d'effets indésirables.
Interactions Déconseillées
- Méthotrexate : Risque d'augmentation de la toxicité hématologique, en particulier à fortes doses.
Interactions Nécessitant des Précautions
- Anticoagulants oraux : Augmentation du risque hémorragique. Surveillance accrue de l'INR (International Normalized Ratio).
- Phénytoïne : Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec risque de toxicité.
- Antidiabétiques sulfamides : Risque d'hypoglycémie.
- Diurétiques épargneurs de potassium : Augmentation du risque d'hyperkaliémie.
- Digoxine : Augmentation des taux de digoxine sanguine.
- Zidovudine : Augmentation du risque de réactions indésirables hématologiques.
- Azathioprine ou mercaptopurine : Accroissement du risque de réactions indésirables hématologiques.
- Répaglinide : Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide par inhibition de son métabolisme hépatique par le triméthoprime.
- Metformine : Augmentation des concentrations de la metformine par le triméthoprime.
- Paclitaxel : Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel par inhibition de son métabolisme hépatique par le triméthoprime.
Effets du Triméthoprime sur d'Autres Médicaments
Le triméthoprime est un inhibiteur du transporteur de cations organiques (OCT2) et des transporteurs MATE1/2-K et un faible inhibiteur du CYP2C8. L’exposition systémique aux médicaments transportés par OCT2, MATE1 et MATE2-K peut être accrue lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime.
Contraceptifs Oraux
Dans de rares cas, certains antibiotiques pourraient réduire l'efficacité des contraceptifs oraux en interférant avec l'hydrolyse bactérienne des conjugués stéroïdiens dans l'intestin et en réduisant ainsi la résorption de stéroïdes non conjugués.
Dosage du Méthotrexate
L’association sulfaméthoxazole-triméthoprime, en particulier le triméthoprime, peut interférer avec le dosage du méthotrexate sérique effectué à l’aide de la technique de liaison protéique compétitive si la dihydrofolate réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison.
Grossesse et Allaitement
L'utilisation du cotrimoxazole pendant la grossesse et l'allaitement nécessite une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels.
Grossesse
Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole traversent la barrière placentaire. La sécurité d'emploi pendant la grossesse n'a pas été établie. Une étude observationnelle portant sur une cohorte de plus de 165 000 grossesses au Québec suggère un risque multiplié par 2,72 d'avortement spontané chez les femmes traitées par triméthoprime en association avec le sulfaméthoxazole avant la 20e semaine de grossesse comparé à l'absence d'utilisation d'antibiotiques pendant la même période. Le triméthoprime peut interférer avec le métabolisme de l'acide folique. Des études effectuées chez l'animal ont montré que de très fortes doses de sulfaméthoxazole-triméthoprime administrées pendant l'organogenèse engendrent des malformations fœtales typiques des antagonistes de l'acide folique. Des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque d’avortement spontané et de malformations congénitales, en particulier des anomalies de fermeture du tube neural et des fentes orales, chez les enfants de mère traitée par le triméthoprime pendant le 1er trimestre de grossesse. Aux 2ème et 3ème trimestres, l'utilisation peut être envisagée si besoin.
Allaitement
Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole sont excrétés dans le lait maternel. Bien que la quantité de sulfaméthoxazole-triméthoprime ingérée par un nouveau-né allaité soit faible, la nécessité de traiter la mère par sulfaméthoxazole-triméthoprime et les bénéfices de l'allaitement doivent être mis en balance avec les risques potentiels pour le nouveau-né. L'allaitement est contre-indiqué lorsque le nouveau-né a moins d'un mois ou en cas de suspicion de déficit en G6PD chez l'enfant ou chez la mère. D'une façon générale, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.
Effets Indésirables Possibles
Comme tous les médicaments, le cotrimoxazole peut provoquer des effets indésirables, bien que tous les patients ne les ressentent pas.
Effets Indésirables Fréquents
- Troubles digestifs : Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
- Réactions cutanées : Éruptions cutanées, urticaire, démangeaisons.
Effets Indésirables Rares ou Graves
- Réactions allergiques : Œdème de Quincke, choc anaphylactique.
- Atteintes hématologiques : Thrombopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie (en particulier chez les patients présentant un déficit en folates).
- Atteintes cutanées sévères : Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS).
- Atteintes hépatiques : Hépatite, ictère.
- Troubles neurologiques : Céphalées, vertiges, convulsions, neuropathies.
- Troubles métaboliques : Hyperkaliémie, hypoglycémie (en particulier chez les patients non diabétiques).
- Toxicité respiratoire : Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
- Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
- Pancréatite.
- Lithiase urinaire.
Déclaration des Effets Indésirables
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Conduite à Tenir en Cas de Surdosage
Les symptômes de surdosage ne sont pas différents des effets indésirables décrits précédemment. En cas de surdosage, les mesures suivantes peuvent être envisagées :
- Prévention d’une absorption continue (en cas de prise récente, un lavage gastrique peut être envisagé pour prévenir l’absorption continue du médicament).
- Diurèse forcée.
- Alcalinisation des urines.
- Hémodialyse en cas d’anurie.
- Administration de folinate de calcium pour prévenir des modifications de l’hémogramme.
Résistance Bactérienne
Une résistance survient (1-10 %) chez les streptocoques, les pneumocoques et les staphylocoques. Une résistance acquise, portée par des plasmides, à la fois aux sulfamides et au triméthoprime survient principalement chez les espèces de bactéries intestinales à Gram négatif. La résistance aux sulfamides est fondée sur la production d'une autre dihydroptéroate synthétase qui est insensible aux sulfamides, tandis que la résistance au triméthoprime est habituellement due à la production d'une autre dihydrofolate réductase résistante au triméthoprime. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations locales sur la résistance, surtout pour le traitement d'infections sévères.
Informations Complémentaires
Influence sur l'Aptitude à Conduire des Véhicules et à Utiliser des Machines
Aucune étude spécifique n’a été réalisée, mais on ne s’attend pas à ce que l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime ait un quelconque effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement par sulfaméthoxazole-triméthoprime, des effets indésirables peuvent survenir (sensations vertigineuses, convulsions, hallucinations) et avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Excipients à Effet Notoire
Certaines formulations de cotrimoxazole peuvent contenir des excipients à effet notoire, tels que le saccharose, le glycérol, ou des parabènes. Il est important d'en tenir compte, en particulier chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase, ou chez ceux qui sont sensibles aux parabènes.
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