Découvrez comment la barrière placentaire défend contre le VIH et ses enjeux cruciaux pour la santé

L'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) demeure un défi de santé publique mondial, particulièrement en ce qui concerne la transmission materno-fœtale. Comprendre le fonctionnement de la barrière placentaire face au VIH est crucial pour développer des stratégies de prévention plus efficaces. Cet article explore les mécanismes de transmission du VIH de la mère à l'enfant, le rôle de la barrière placentaire, et l'impact des traitements antirétroviraux.

Le VIH : Structure, Cycle Viral et Variabilité

Le VIH est un rétrovirus, un type de virus qui insère une copie de son génome dans l'ADN de la cellule hôte. Le virus du sida fait partie de la famille des lentivirus. Il s’agit d’un virus possédant un génome sous forme d’ARN, contenu dans une capside protéique, elle-même entourée par une enveloppe formée d’une membrane lipidique. Son nom correspond à son effet pathologique : VIH = Virus de l’Immunodéficience Humaine. On distingue actuellement deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Ces deux virus sont très proches (42 % d’homologie au niveau de leur génome). Le génome du virus du sida se compose d’un ARN simple brin de 9 181 nucléotides. Il comporte trois gènes principaux (Gag, Pol et Env), ainsi que quelques gènes de régulation, de petite taille. Une fois rétrotranscrit sous la forme d’un ADN double brin (voir cycle), le génome du virus s’exprime par le biais de deux ARN messagers, qui aboutissent à la synthèse de trois protéines. En plus des trois gènes « de structure » (Gag, Pol et Env), le virus du sida possède six gènes codant pour des protéines régulatrices. Ces protéines sont particulièrement importantes dans l’accomplissement de la réplication, de la transcription, de l’export des ARN viraux du noyau, etc. Leur expression est complexe. Ces six gènes sont caractéristiques de la famille des lentivirus, à laquelle appartient le VIH.

Le virus du sida présent dans le sang est capable de se fixer à des cellules particulières du système immunitaire : les lymphocytes T CD4 (ainsi nommés car ils portent la protéine transmembranaire CD4). La fixation du virus à ces cellules fait intervenir CD4 (reconnu par la protéine gp120 du virus), ainsi que d’autres protéines membranaires ; les co-récepteurs (voir plus loin :entrée du virus). Il est à noter que le VIH peut, en fait, infecter de nombreux types cellulaires différents. Une fois dans le cytoplasme, l’ARN du virus est rétrotranscrit en ADNc (ADN complémentaire) double brin. Cet ADNc pénètre dans le noyau, et s’intègre au génome de la cellule hôte. L’expression des gènes du virus permet alors la fabrication des protéines du virus. Une fois assemblées, ces protéines permettent la formation de nouveaux virions, qui bourgeonnent de la cellule en s’entourant au passage d’une membrane (héritée de la cellule infectée).

Le virus du sida utilise, pour rentrer dans ses cellules hôtes, les protéines présentes au niveau de sa membrane et de celle de la cellule hôte. La protéine virale gp120 possède en effet un domaine de liaison à la protéine CD4. Le virus du sida est ainsi capable de se fixer spécifiquement aux lymphocytes porteurs de cette protéine, les T CD4. La fixation de gp120 à CD4 permet de démasquer une autre protéine membranaire virale : gp41. En réalité, le récepteur CD4 seul est insuffisant pour une pénétration du VIH dans la cellule. Des co-récepteurs sont nécessaires. Parmi ceux-ci, on peut citer deux protéines transmembranaires : CXCR-4 et CCR-5. Toutes les souches de VIH n’utilisent pas le même co-récepteur. Il est à noter que certaines personnes possédant un allèle particulier du co-récepteur CCR5 (délétion de 32 paires de bases dans le gène) semblent résistantes à l’infection par le VIH. Ce transporteur serait la protéine DC-SIGN, qui est portée par les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes, localisées sur l’épithélium muqueux. En se fixant sur cette protéine, le virus du sida deviendrait plus résistant vis-à-vis du système immunitaire.

Le VIH se caractérise par une grande variabilité génétique due à un taux d'erreur élevé de la transcriptase inverse. Pour chaque type, il est possible de dégager un certain nombre de sous-types, sur la base de comparaison de séquences. Ces différents sous-types (ou souches) peuvent être corrélés à des zones géographiques. Par exemple, la souche B est essentiellement présente en Amérique du Nord et en Europe. la transcriptase inverse a un taux d’erreur très élevé, de l’ordre de 10-3 à 10-4. Une telle variabilité rend difficile l’élaboration d’un vaccin. Ainsi, lorsque le système immunitaire est encore fort, on observe un grand nombre de variants, dus aux mutations : le virus déborde ainsi le système immunitaire, qui est alors détruit.

La Transmission Mère-Enfant (TME) du VIH

Sans traitement, le VIH-1 se transmet de la mère au foetus dans 15 à 20 % des cas (30 % si allaitement). La transmission peut se produire in utero, pendant l'accouchement, ou par l'allaitement. L'amélioration de l'accès au traitement chez les femmes enceintes a permis de fortement diminuer les cas de transmission mère-enfant, même si certains sont encore constatés dans certaines régions du monde.

Mécanismes de Transmission

Un des mécanismes suspectés de la transmission du virus du sida (VIH) de la mère à l'enfant vient d'être confirmé par une étude à paraître dans le numéro de janvier de la revue PLoS Medicine. Après avoir suivi un groupe de femmes séropositives enceintes au Malawi, l'équipe de Jesse Kwiek et Steven Meshnik (université de Caroline du Nord) montre qu'il existe des phénomènes de microtransfusion à travers le placenta associés à un risque accru de contamination pour l'enfant à naître. Si rien n'est fait pour l'empêcher, dans un quart à un tiers des cas, les mères porteuses du VIH peuvent le transmettre à leur bébé. Et, une fois sur deux, cette transmission se produit après le début du travail et de l'accouchement.

L'enfant peut être contaminé par contact avec les muqueuses génitales de sa mère, voire lorsque du liquide amniotique pénètre dans les voies respiratoires. "L'autre hypothèse, indique le professeur Jean-François Delfraissy, directeur de l'Agence nationale de recherches sur le sida, est celle des microtransfusions lors du travail et de l'accouchement. L'originalité de cette étude est d'avoir utilisé un nouveau marqueur pour le démontrer."

Microtransfusions et Risque de Contamination

Les chercheurs ont eu recours à une enzyme maternelle, la phosphatase alcaline placentaire (PAP), qui ne peut traverser la barrière du placenta lorsque celle-ci est intacte. Ils ont mesuré l'activité de cette enzyme dans du sérum sanguin prélevé dans la veine du cordon ombilical, l'enzyme servant alors de marqueur d'une microtransfusion materno-foetale. L'étude a porté sur 149 femmes enceintes séropositives, pour lesquelles il y a eu 36 cas de transmission du virus lorsque l'enfant se trouvait dans l'utérus maternel et 43 cas de contamination au cours de l'accouchement. L'étude de la PAP montre une forte corrélation entre l'existence de microtransfusions au cours de l'accouchement et la TME. Le risque de contamination durant cette phase est d'autant plus élevé que l'activité enzymatique est importante dans la veine ombilicale, du côté foetal de la barrière placentaire.

La Barrière Placentaire : Un Rempart Fragile

La barrière placentaire est une interface complexe entre la mère et le fœtus, essentielle pour l'échange de nutriments, d'oxygène et d'anticorps. Elle est constituée de plusieurs couches cellulaires qui séparent la circulation sanguine maternelle et fœtale.

Fonctionnement de la Barrière

En temps normal, la barrière placentaire empêche le passage de nombreuses substances nocives, y compris certains virus. Cependant, dans le cas du VIH, plusieurs mécanismes permettent au virus de franchir cette barrière :

Infection des cellules placentaires: Le VIH peut infecter les cellules du placenta, notamment les cellules de Langerhans, et se répliquer localement.
Transport transcellulaire: Le virus peut être transporté à travers les cellules placentaires par un processus appelé transcytose.
Microtransfusions: Comme mentionné précédemment, des microtransfusions de sang maternel vers le fœtus peuvent se produire, en particulier pendant le travail et l'accouchement, permettant au VIH de passer directement dans la circulation fœtale.

Facteurs Influencant la Transmission

Plusieurs facteurs peuvent influencer l'efficacité de la barrière placentaire et le risque de transmission du VIH :

Charge virale maternelle: Une charge virale élevée chez la mère augmente considérablement le risque de transmission.
État immunitaire de la mère: Un système immunitaire affaibli chez la mère peut favoriser la réplication virale et la transmission.
Intégrité de la barrière placentaire: Des inflammations ou des infections placentaires peuvent compromettre l'intégrité de la barrière et faciliter le passage du virus.
Facteurs génétiques: Certaines variations génétiques chez la mère ou le fœtus peuvent influencer la susceptibilité à l'infection.

Impact des Traitements Antirétroviraux (ARV)

Les traitements antirétroviraux (ARV) ont révolutionné la prise en charge du VIH et ont considérablement réduit le risque de transmission materno-fœtale.

Mécanismes d'Action

Les ARV agissent en inhibant différentes étapes du cycle de réplication du VIH, réduisant ainsi la charge virale dans le sang maternel et diminuant le risque de transmission au fœtus. Les nourrissons sont déjà exposés aux antirétroviraux durant la grossesse, avec le passage au travers du placenta, des traitements pris par leur mère.

Impact sur la Grossesse et le Nouveau-né

Cette exposition in-utéro aux ARV impacte la grossesse et les nouveau-nés. Les femmes vivant avec le VIH ont deux à quatre fois plus de risque de donner naissance à des prématurés. Les bébés peuvent également présenter un faible poids à la naissance. Lors de l’allaitement, les nourrissons sont aussi au contact de doses variables d’ARV. L’exposition à de fortes doses de molécules antirétrovirales peut présenter un danger de toxicité pour le nourrisson, alors qu’une exposition à des doses inférieures aux recommandations entraînera l’apparition de résistances. Enfin l’exposition précoce des nourrissons aux ARV peut aussi impacter la fiabilité du diagnostic. Les ARV vont diminuer la charge virale in-utero, entrainant une augmentation de l’incertitude du diagnostic, avec l’utilisation de tests PCR qualitatifs standard du VIH.

Défis et Perspectives

Malgré les progrès considérables réalisés, des défis persistent en matière de prévention de la TME, notamment :

Résistance aux ARV: Les enfants infectés par le VIH courent un risque important de développer une résistance aux médicaments en raison de l’immaturité de leur système immunitaire. Ces résistances peuvent être transmises par la mère ou bien acquises par le nourrisson. Dans de nombreux pays d’Afrique sub-saharienne, la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) est supérieure à 60% chez les nourrissons nouvellement diagnostiqués. De plus, une augmentation des résistances aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) a également été observé dans certains pays à l’instar de l’Afrique du Sud (prévalence de 14%).
Accès aux traitements: L'accès aux ARV reste limité dans de nombreux pays à faibles ressources.
Formulations pédiatriques: Les traitements pédiatriques se basent sur le même schéma que celui des adultes : trois molécules issues de deux classes différentes d’ARV. Si les traitements contre le VIH ont beaucoup évolué pour les adultes, ce n’est pas le cas pour les traitements pédiatriques, qui utilisent encore des molécules développées dans les années 80-90. L’écart de disponibilités des molécules entre les adultes et les nourrissons est très important. Seulement 25% des médicaments approuvés pour les adultes par les autorités de santé américaines et européennes sont disponibles chez les enfants de moins de deux ans. Pour les nouveau-nés et les prématurés, cela se complique encore et très peu de molécules sont disponibles.

Contraception Hormonale et Risque d'Infection par le VIH

Le nombre de femmes utilisant une contraception hormonale pour éviter la grossesse augmente au niveau mondial et notamment dans les régions où la prévalence du VIH est élevée. L’information sur les interactions entre contraception hormonale et VIH demeure insuffisante. L’Organisation mondiale de la Santé a identifié que l’emploi de la contraception hormonale pour les femmes vivant avec le VIH est un moyen efficace pour la prévention de la transmission materno-fœtale. Il est nécessaire d’en déterminer les effets sur le VIH.

Progestérone et Risque d'Infection

De nombreuses études épidémiologiques et des études sur le macaque suggèrent que les contraceptifs à base de progestérone augmentent le risque de contamination par le VIH-1 chez les femmes et le SIV (Le virus de l’immunodéficience chez les singes) chez les macaques, d’accélèrent la progression de la maladie, et augmentent l’excrétion virale dans le tractus génital. Toutefois, plusieurs autres études n’ont pas observé ces mêmes effets, la question continue d’être un sujet d’intenses recherches et de discussions.

Des études sur le DMPA (Pour Dépot MedroxyProgesterone Acetate, une contraception à base de progestérone qui s’injecte et agit pendant trois mois.), et notamment une étude avec des prostituées à Mombasa au Kenya, suggèrent une augmentation d’infection au VIH chez les femmes qui l’utilisent. Cette étude a montré que les femmes qui utilisaient le DMPA avaient un risque doublé d’acquérir le VIH comparé aux femmes qui n’utilisaient pas de contraception. Cependant, d’autres études ne montrent pas d’effet similaire, ni pour le DMPA ou d’autres contraceptions.

L’utilisation de la progestérone avec l’infection chronique du VIH pourrait augmenter la réplication du VIH. Une étude de l’Université d’Alabama suggère que l’emploi de cette contraception est associé avec une progression plus rapide de la maladie, caractérisé par une perte accélérée des lymphocytes T CD4+ et un taux de mortalité augmenté pour les femmes séropositives. Même si ces études suggèrent un effet significatif de la contraception hormonale à base de progestérone sur le risque d’infection par le VIH-1, l’augmentation de la charge virale, la fréquence des infections opportunistes, ou le taux de progression vers le sida, les données épidémiologiques obtenues jusqu’à présent ne sont pas concluantes.

Oestrogène et Protection

Contrairement à la progestérone, la prise d’oestrogène protège efficacement les macaques contre la transmission du SIV, probablement en améliorant les propriétés naturelles de protection de la muqueuse génitale.

Hormones et Immunité

Les mécanismes de défense sont modulés par les hormones stéroïdiennes (Hormones sécrétées par les glandes endocrines (corticosurrénales, testicules, ovaires, placenta).). L’épithélium vaginal et la muqueuse du col de l’utérus sont une barrière contre le VIH. L’œstrogène déclenche un épaississement de l’épithélium vaginal qui empêche le VIH d’atteindre les cellules de Langerhans qui s’y trouvent (là encore, ce phénomène est plus fort chez les singes que chez les femmes). Les cellules de Langerhans jouent un rôle important dans la dissémination du virus car ce sont elles qui transportent le VIH pour le présenter aux lymphocytes T CD4+ et aux macrophages. Ces cellules de Langerhans sont naturellement présentes à un niveau constant durant le cycle menstruel. L’apport d’œstrogènes supplémentaires diminue leur niveau dans l’épithélium du vagin, alors que de la progestérone en plus les augmente.

La production des anticorps change durant le cycle menstruel. Les concentrations des IgA et IgG sont parallèles aux changements de la concentration de progestérone. L’effet cyclique des hormones sur la production des anticorps se voit aussi dans les tissus de l’immunité en dehors de la voie reproductive, comme les ganglions lymphatiques et la rate.

Pendant la phase folliculaire, les oestrogènes augmentent, la progestérone reste basse, les IgG et IgA augmentent, l’activité des lymphocytes T CD8+ augmente, la fréquence des cellules de Langerhans diminue et l’épaisseur de l’épithélium du vagin augmente.

Le Medroxyprogesterone, qui est la composante active de plusieurs contraceptions hormonales, peut réprimer le système immunitaire plus fortement que la progestérone. Cette hormone inhibe naturellement la production des IgA et d’IgG. Or, on sait que l’infection par le VIH provoque également une perte des anticorps IgA, qui jouent un rôle important dans la défense contre les pathogènes qui infectent les muqueuses.

Les effets des œstrogènes dépendent de leur quantité. A faible niveau, les œstrogènes provoquent une réponse inflammatoire. Mais, à niveau élevé, ils exercent alors une réponse anti-inflammatoire en inhibant la production de TNF-a, IFN-g, IL-1b et IL-6 par les lymphocytes T, les macrophages et les cellules dendritiques, ainsi que la production des cytokines IL-4, IL-10 et TGF-b.

Nécessité de Nouvelles Études

Les quelques études qui se sont penchées sur les liens entre contraception et VIH suggèrent que la contraception hormonale peut affecter la vulnérabilité d’une femme face au VIH et la progression du virus. Les résultats, parfois contradictoires, nécessitent que de nouvelles études plus détaillées soient menées rapidement au vu de l’augmentation du nombre de femmes qui prennent une contraception hormonale.

Inhibiteurs de la Protéase (IP) et Grossesse

Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont une classe d'antirétroviraux apparue en 1996 et qui a révolutionné le traitement du VIH. Toutes les IPs sont utilisables au cours de la grossesse. Le passage placentaire est très faible pour les IPs en raison notamment de la présence importante de P-gp au niveau de la barrière placentaire. Concernant le DRV/RTV : une diminution des concentrations totales dès le 2ème trimestre a lieu lié au phénomène de dilution et d'induction enzymatique du métabolisme du DRV/RTV par les hormones de la grossesse.

Mécanisme d'Action

Les molécules agissent en fin de cycle de réplication virale selon un mécanisme d’action commun. Elles se lient de manière compétitive au site actif de la protéase du VIH-1 et empêchent ainsi le clivage des précurseurs polypeptidiques gag et pol viraux en protéines de structure définitive.

Particularités Pharmacologiques

Ritonavir: Le ritonavir est très souvent associé à un autre inhibiteur de protéase comme potentialisateur pharmacologique du fait de son action inhibitrice sur la P-gp intestinale et sur le système oxydatif hépatique du CYP3A.
Inhibiteur de la P-gp: La P-glycoprotéine (P-gp = ABCB1) est une protéine porteuse présente dans la membrane cytoplasmique de nombreuses cellules de l’organisme (intestin, lymphocytes, foie, cellules endothéliales….). Elle agit comme une pompe à efflux, rejetant hors de la cellule les molécules étrangères. Les IPs sont des subtrats de cette P-gp qui freine leur absorption.
Inhibiteur du CYT P450 (CYP): Le CYT P450 est un complexe enzymatique composé de nombreuses isoformes, classées en familles qui se fixent aux médicaments pour les oxyder avant de les éliminer. Les CYT P450 sont présents dans de nombreuses cellules de l’organisme (foie, intestin rein, cerveau…). Toutes les IPs sont métabolisés à des degrés divers par les CYP 3A4 (la voie de métabolisation du nelfinavir par le 3A4 est mineure).

Surveillance et Ajustement des Doses

La mise sous IP nécessite une surveillance étroite de la glycémie durant la grossesse, car les IPs peuvent déclencher une insulinorésistance. Le dosage plasmatique des IPs est nécessaire notamment en cas d'échec virologique, d'interactions médicamenteuses, et de contexte de grossesse. Le prélèvement doit être effectué en résiduel, juste avant l’administration de l’IP, permet d’apprécier la concentration minimale mesurée chez un patient.

tags: #VIH #barrière #placentaire #fonctionnement

Barrière Placentaire et VIH: Fonctionnement et Implications