Introduction
L'infertilité est un problème de santé majeur qui touche un couple sur sept, et un facteur féminin est impliqué dans plus de 70 % des cas. Parmi les différentes causes connues de l'infertilité féminine, les anomalies génétiques jouent un rôle prépondérant, en particulier dans les cas les plus sévères, comme l'insuffisance ovarienne. L'identification de ces causes génétiques est cruciale pour améliorer le diagnostic et envisager des alternatives thérapeutiques basées sur la compréhension moléculaire des physiopathologies de l'ovogenèse. Cet article se concentre sur le rôle de deux protéines, PATL2 et YBX2, dans la maturation ovocytaire chez la souris et leurs implications potentielles dans l'infertilité féminine.
L'ovogenèse et la déficience méiotique ovocytaire (DMO)
Chez la femme, la production d'ovocytes matures est un processus complexe qui commence pendant le développement embryonnaire et s'interrompt pendant une douzaine d'années avant de reprendre à la puberté. Les ovocytes quiescents sont bloqués en prophase de méiose I, entourés de cellules folliculaires, formant les follicules primordiaux. Ces follicules sont recrutés périodiquement et entament une croissance où la taille des ovocytes est multipliée par 10 et le nombre de cellules folliculaires par plus de 1 000, grâce à une stimulation croisée entre les deux types de cellules. Le follicule mature contient un ovocyte bloqué au stade de vésicule germinale (VG), dont la membrane nucléaire est observable. Ce processus dure environ 290 jours chez l'humain.
À ce stade, l'ovocyte attend une stimulation hormonale pour reprendre la méiose, avec rupture de la vésicule germinale (GVBD) et extrusion du premier globule polaire. La maturation s'arrête ensuite en métaphase de méiose II (MII) jusqu'à la fécondation par un spermatozoïde.
Un type d'infertilité féminine, la déficience méiotique ovocytaire (DMO), se caractérise par un échec de maturation de l'ovocyte. Les femmes atteintes de ce syndrome produisent des ovocytes immatures, incapables d'être fécondés, malgré des cycles menstruels apparemment normaux. Jusqu'à récemment, seul le gène TUBB8, codant une isoforme de la tubuline, était lié à cette infertilité.
Identification de PATL2 comme gène clé dans la DMO
Afin d'identifier des variants génétiques responsables de la DMO, une étude a analysé l'exome (ADN codant) de 23 patientes atteintes de ce syndrome, présentant des blocages de maturation à divers stades (VG, M1) ou des ovocytes atrétiques. L'analyse a révélé une mutation délétère dans le gène PATL2 (protein-associated with topoisomerase II homolog 2) chez 26 % des patientes, toutes présentant un blocage des ovocytes au stade VG immature.
Lire aussi: Cancer infantile et congélation d'ovocytes
PATL2 est impliquée dans la régulation des ARN messagers (ARNm) au cours de l'ovogenèse. Lors de la reprise de la méiose, la transcription est interrompue jusqu'à l'activation du génome embryonnaire (EGA). Pendant la croissance ovocytaire, une synthèse massive d'ARNm est nécessaire pour produire les protéines de l'ovocyte et celles utilisées par l'embryon avant l'EGA. La gestion des ARNm est spécifique, avec une répression des voies de dégradation jusqu'à la fécondation. Des protéines régulatrices, associées aux ARNm dans des complexes macromoléculaires, sont essentielles au développement ovocytaire. PATL2 pourrait jouer un rôle spécifique, son orthologue chez le batracien Xenopus laevis (x-pat1a) étant crucial dans la régulation des ARNm maternels et son expression étant spécifique de l'ovocyte.
Étude du phénotype des souris déficientes en PATL2
Pour étudier la fonction de PATL2, une lignée de souris déficiente pour ce gène (PATL2-/-) a été créée. Les femelles PATL2-/- ont été accouplées avec des mâles sauvages pendant 6 mois pour évaluer leur fertilité. La taille moyenne des portées était trois fois inférieure à celle des femelles contrôles, et leur fréquence deux fois plus faible. Lors de fécondations in vitro (FIV), le taux de développement des embryons au stade « 2 cellules » était réduit de moitié chez les femelles PATL2-/-, et le taux de développement jusqu'au stade blastocyste était six fois inférieur.
L'analyse des zygotes de femelles PATL2-/- après fécondation a révélé une réduction du pourcentage de zygotes au stade attendu de 2 pro-noyaux (14,4 % versus 53,4 %) et un nombre élevé de zygotes atypiques, avec un nombre anormal de pro-noyaux ou une non-décondensation des chromosomes paternels et maternels, souvent accompagnée de polyspermie, indiquant une absence de réponse de l'ovocyte à la fécondation.
Ces résultats confirment que la déficience en PATL2 entraîne un phénotype de DMO chez la souris, bien que moins sévère que chez l'humain.
Analyse du transcriptome des ovocytes VG de souris PATL2-/-
Étant donné le rôle de PATL2 chez les amphibiens, les conséquences de son absence au niveau des transcrits ont été étudiées. Les ovocytes VG de femelles PATL2-/- sont légèrement plus petits que ceux des femelles sauvages, mais ne présentent pas d'autres défauts visuels. L'analyse transcriptomique révèle une dérégulation de l'expression de 134 gènes (95 sous-exprimés et 39 surexprimés) dans les ovocytes VG PATL2-/- issus de follicules antraux. Ce nombre limité de gènes suggère une action spécifique et ciblée de PATL2 dans la régulation des ARNm.
Lire aussi: Recherches récentes sur les ovocytes
Parmi les gènes modulés, on trouve des gènes codant des protéines impliquées dans la croissance et la différenciation de l'ovocyte, l'assemblage et la stabilité du fuseau méiotique, le contrôle de la méiose II, la gestion du stress oxydatif, et l'interaction avec le cumulus (cellules folliculaires). Étonnamment, certains transcrits correspondent à des protéines nécessaires à l'implantation de l'embryon. Ces dérégulations expliquent les défauts ovocytaires et embryonnaires observés en l'absence de PATL2, confirmant son rôle de régulateur de l'expression des ARNm.
Une nouvelle fonction de PATL2 chez les mammifères ?
Chez Xenopus laevis, la protéine x-Pat1a est associée à Cpeb1 (cytoplasmic polyadenylation element-binding protein 1) et Frgy2 (frog Y-box protein 2) dans un complexe macromoléculaire, régulant spécifiquement certains ARNm. Cependant, chez la souris, un co-marquage sur des coupes d'ovaires n'a pas montré de co-localisation de PATL2 avec Cpeb1 et Ybx2 (Y box protein 2, l'équivalent murin de Frgy2). Le profil d'expression de PATL2 semble donc différent de celui de ces deux protéines chez la souris. De plus, x-Pat1a est fortement dégradée après la GVBD chez le xénope, tandis que PATL2 reste présente jusqu'au stade zygote chez la souris, suggérant une évolution de la fonction de PATL2 entre ces deux vertébrés. Il serait donc essentiel d'identifier les protéines partenaires et les ARNm cibles de PATL2 chez les mammifères pour mieux comprendre son rôle dans l'ovogenèse.
Rôle potentiel d'YBX2
YBX2 (Y box protein 2), également connue sous le nom de MSY2 (mouse sperm Y-box protein 2), est une protéine de liaison à l'ARN qui joue un rôle crucial dans la régulation de la traduction et la stabilité des ARNm dans les cellules germinales. Bien que l'article principal se concentre sur PATL2, il est important de mentionner YBX2 en raison de son implication dans des processus similaires et de son potentiel rôle synergique ou compensatoire avec PATL2.
Fonctions de YBX2 dans l'ovogenèse
- Régulation de la traduction des ARNm maternels: YBX2 est impliquée dans la régulation de la traduction des ARNm maternels, qui sont essentiels pour le développement précoce de l'embryon avant l'activation du génome embryonnaire (EGA).
- Stabilité des ARNm: YBX2 contribue à la stabilité des ARNm en les protégeant de la dégradation, assurant ainsi une réserve adéquate de transcrits nécessaires au développement ovocytaire et embryonnaire.
- Formation de corps de traitement (P-bodies): YBX2 est associée aux P-bodies, des granules cytoplasmiques impliqués dans le stockage et la dégradation des ARNm. Cette association suggère un rôle dans le tri et la gestion des ARNm au cours de l'ovogenèse.
- Méiose et développement embryonnaire: Des études ont montré que YBX2 est essentielle pour la progression de la méiose et le développement embryonnaire précoce. L'invalidation de YBX2 chez la souris entraîne des défauts de maturation ovocytaire et une infertilité.
Interactions potentielles avec PATL2
Bien que les interactions directes entre YBX2 et PATL2 n'aient pas été explicitement démontrées dans l'article, il est possible que ces deux protéines collaborent ou agissent de manière coordonnée dans la régulation des ARNm au cours de l'ovogenèse. Par exemple, elles pourraient faire partie du même complexe macromoléculaire ou agir sur des ensembles de transcrits partiellement chevauchants.
Implications pour l'infertilité
Compte tenu de son rôle essentiel dans la maturation ovocytaire et le développement embryonnaire, les mutations ou les variations d'expression de YBX2 pourraient contribuer à l'infertilité féminine. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la prévalence et l'impact des anomalies de YBX2 chez les femmes infertiles.
Lire aussi: Aperçu de la conservation des ovocytes au Royaume-Uni
tags: #ovocytes #souris #YBX2 #rôle #et #marquage