La biologie du développement est une discipline ancienne dont les premières traces remontent à l'Antiquité avec Aristote (384-322 avant JC). Il a observé le développement d'embryons de poulet à différents stades. Cet article explore les théories qui ont façonné notre compréhension du développement embryonnaire, de l'Antiquité à l'ère de la biologie moléculaire et des réseaux de régulation génique.
De l'Antiquité à la réfutation de la génération spontanée
L’idée dominante de l’Antiquité d’Aristote à la Renaissance est celle de la génération spontanée : les petits organismes naissent continument à partir de matière inanimée. William Harvey pose en 1651 les bases de la réfutation de la génération spontanée avec son « Ex ovo omnia » (tout provient d’un oeuf). C’est dans ce contexte qu’a lieu le débat entre préformation (des embryons pré-formés emboités comme des poupées russes à travers les générations) et épigenèse (formation d’un nouvel embryon à chaque génération).
Préformation vs. Épigenèse
Le principal propagateur de la préformation est Nicolaas Hartsoeker (1656-1725) : « Chacun des animaux mâles (les spermatozoïdes) renferme une infinité d’autres embryons ». *Homonculus que Nicolaas Hartsoeker (1656-1725), partisan de la théorie de la préformation a cru voir dans un spermatozoïde. Selon cette théorie, le développement embryonnaire ne serait qu’un déploiement ou un agrandissement d’un être déjà organisé dans le spermatozoïde. Des données expérimentales mal interprétées vont dans le sens de la préformation : Charles Bonnet (1720-1793) isole une femelle puceron et elle est capable de donner une progéniture. Il en conclut que la préformation existe mais il ne peut se douter que c’est en fait de la parthénogenèse qui a eu lieu (cas particulier du développement d’un ovocyte en embryon sans fécondation avec un gamète mâle).
La préformation commencera à être réfutée par Pierre-Louis Moreau de Maupertuis (1698-1759) qui ne comprend pas comme elle peut rendre compte des croisements humains inter-ethniques qui donnent des métisses. Il propose alors que les embryons se forment par le mélange d’une semence maternelle et d’une semence paternelle. Caspar Friedrich Wolff (1734-1794), à partir de ses observations d’embryons de poulet, va poursuivre la réfutation de la préformation et renforcer la notion d’épigenèse.
Pangenèse et Plasma Germinatif
Comment l’information circule-t-elle entre le soma (corps) et les gamètes qui contribuent à la génération suivante ? Selon la théorie de la pangenèse (dont Charles Darwin était un adepte), les cellules somatiques transmettent de l’information vers le « plasma germinatif » ou « germinal ». Dans son traité de 1892, Das Keimplasma: eine Theorie der Vererbung (Le plasma germinatif: une théorie de l’hérédité), August Weismann a proposé que l’information ne circule que du plasma germinal vers le soma et non l’inverse.
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*Ballon en col de cygne utilisé par Pasteur pour réfuter la théorie de la génération spontanée. Le liquide dans le ballon, stérilisé au préalable par chauffage, ne contient à nouveau des germes que si le col à droite est raccourci Cela montre que les nouveaux germes proviennent de germes préexistants amenés par l’air et non pas produits par génération spontanée dans le liquide. *Dessin par Anton von Leeuwenhoek (1632-1723) de spermatozoïdes de lapin et de chien. Grâce à ses travaux pionniers d’observations avec un microscope rudimentaire, von Leeuwenhoek a été le premier humain à observer des spermatozoïdes.
Questions Quantitatives et Qualitatives
Une fois la théorie cellulaire acceptée (grâce à la synthèse réalisée par le botaniste Schleiden et le zoologiste Schwann en 1838) et la contribution des processus cellulaires bien observée dans les embryons (avec Wilhelm His par exemple qui observe la migration des cellules de crêtes neurales en 1868), la biologie du développement se retrouve à devoir répondre à deux questions : la question quantitative (comment produire un nombre de cellules suffisant ?) et la question qualitative (comment produire des cellules différentes au bon endroit ?).
Ontogenèse et Phylogenèse
La question de nos origines en tant qu’individu (ontogenèse) est aussi liée à la question de nos origines dans un sens plus large (l’origine de notre espèce et ses parentés avec les autres espèces, la phylogenèse). Ces deux questions ont des relations différentes avec la notion de temps : le développement embryonnaire revient de manière cyclique à chaque nouvelle génération de manière quasi-identique alors que l’évolution est un processus historique sur une échelle de temps plus grande et avec une dimension linéaire, non cyclique. Autant le développement embryonnaire est facilement accessible à l’expérimentation car il est assez prévisible même sur un grand nombre d’embryons de différentes générations, autant l’évolution se prête difficilement à des expériences dans sa dimension historique (il faudrait remonter dans le temps et changer des paramètres).
Ernst Haeckel (1834-1919) a tenté néanmoins de relier les deux temporalités selon la formule « L’ontogenèse récapitule la phylogenèse » mais il s’agit d’une généralisation excessive du fait que certaines espèces partagent des stades embryonnaires très proches (comme le stade phylotypique à la fin de la neurulation/début organogenèse chez les Vertébrés). *Mise en évidence par Ernst Haeckel du stade phylotypique des Vertébrés avec une anatomie très proche lors de la fin de la neurulation/début de l’organogenèse (en haut dans le bandeau rouge) et des divergences ensuite lors des phases finales du développement embryonnaire.
Darwin et l'Absence de l'Embryologie
Charles Darwin publie L’origine des espèces en 1859. Il s’appuie sur le transformisme mis en avant une cinquantaine d’années plus tôt par Lamarck mais avec un autre mécanisme : la sélection naturelle. Des variations des caractères apparaissent au hasard et les plus avantageux pour la survie et la reproduction sont logiquement plus transmis à la descendance. Darwin ne comprend pas l’origine des variations et les mécanismes de leur transmission d’une génération à l’autre. Pour lui, les cellules reproductrices sont constituées de « gemmules » issues de toutes les parties du corps (théorie de la pangenèse). La distinction cellules germinales/cellules somatiques n’est absolument pas connue de Darwin. Il s’intéresse cependant à la règle de Von Baer (du nom de Karl Ernst Von Baer (1792-1876)) qui stipule que les structures les plus communément partagées parmi les groupes d’animaux se forment plus tôt au cours du développement que les structures partagées par un groupe plus restreint. Darwin y voit un argument pour un ancêtre commun entre différentes espèces. Mais l’embryologie est absente du reste de son raisonnement.
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Détachement de l'Étude du Développement et de l'Évolution
L’étude du développement va cependant se trouver détaché de l’étude de l’évolution pendant une grande partie du XXème siècle. Le développement concerne un individu que l’on peut perturber expérimentalement (greffes ou ablations de Hans Spemann par exemple) alors que l’évolution concerne des populations dont on n’a généralement qu’une vision historique et rétrospective (bien que quelques expériences puissent être tentées pour des espèces avec des temps de génération faibles comme la drosophile).
Génétique et Biologie du Développement
La biologie du développement se retrouve aussi longtemps détachée de la génétique qui ne s’attache dans un premier temps qu’à étudier des caractères observables de manière simple chez l’adulte. Gregor Mendel (1822-1884) à Brno (actuellement en République Tchèque) met en évidence les lois qui gouvernent la transmission des caractères mais ne s’intéresse pas du tout aux mécanismes qui font le lien entre les gènes et le phénotype (caractère apparent chez un individu).
Cependant, des concepts émergent des études purement génétiques qui vont ensuite être très utiles aux biologistes du développement comme la notion de gènes liés aux chromosomes sexuels (Thomas Morgan sur la drosophile dans les années 1910) et la notion de pléiotropie (décrite pour la première fois par Ludwig Plate en 1910 : elle qualifie un gène dont la mutation peut avoir des effets phénotypiques sur plusieurs organes ou tissus. On sait maintenant que de très nombreux gènes du développement sont pléiotropes) .
Macromutations et "Monstres Prometteurs"
Plus tard, au détour de la discussion sur comment des changements spectaculaires de plans d’organisation ont pu avoir lieu alors que la théorie darwinienne classique présente une évolution graduelle et lente (« Natural selection can never take a leap but must advance by the shortest and slowest steps », écrit Darwin en 1859), le chercheur Richard Goldschmidt en 1940 dans son ouvrage Les bases matérielles de l’évolution développe l’idée que de macromutations dans des gènes de contrôle du développement et il développe le terme de « monstre prometteur », c’est-à-dire un mutant avec un phénotype anormal marqué mais qui pourrait être sélectionné dans un certain environnement et être ainsi à la base d’un « saut » dans l’évolution ou macro-évolution.
L'Essor de la Génétique Moléculaire du Développement
Ce n’est qu’avec l’avènement des techniques de biologie moléculaire et les clonages des premiers gènes du développement comme les gènes Hox (Ed Lewis en 1978, Gehring en 1984) que la génétique moléculaire du développement et l’ »évo-devo » vont prendre leur essor à partir de la fin des années 1980.
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Génétique Directe et Criblage Génétique
Pendant des décennies, le déchiffrement de la fonction des gènes était basé sur la génétique directe : l’identification des phénotypes chez des mutants apparus au hasard ou générés par des agents mutagènes venait en premier, puis chaque phénotype d’intérêt était lié à une mutation et à un locus spécifiques. La puissance de cette approche a été clairement démontrée par les travaux de Christiane Nüsslein-Volhard et Eric Wieschaus en 1978 qui ont disséqué les bases de la mise en place des axes de polarité de la drosophile à travers un criblage génétique avancé.
Génomique, Transcriptomique et Réseaux de Régulation Génique
Les progrès de la génomique (séquençage entier des génomes des organismes modèles tels que C. elegans, la drosophile, la souris) et aussi de la transcriptomique (puces à ADN, RNAseq, et étude transcriptomique de cellules uniques) vont amener un changement d’échelle à partir des années 2000 : on ne raisonne plus gène par gène mais par de larges ensembles de gènes sur des éléments de plus en plus précis (embryons entiers, tissus puis chaque cellule d’un tissu). On se rend compte également avec le séquençage du génome humain du nombre relativement faible de gènes chez l’Homme par rapport à des organismes dits « simples » comme le nématode C. elegans (23.000 gènes chez l’Homme pour des dizaines de milliards de cellules et 15.000 gènes chez C. elegans pour environ un millier de cellules). De plus, plus de 20 ans après la publication du génome humain, jusqu’à un tiers des gènes humains restent mal caractérisés, et nous savons peu de choses sur leur importance physiologique (Stoeger et al., 2018). Des chercheurs comme Eric Davidson (voir cette biographie) ont popularisé le concept de réseau de régulation génique qui permet une vue intégrée de la détermination et de la différenciation des types cellulaires et qui met en évidence que c’est une combinaison de facteurs qui sous-tend ces processus.
Développement Mosaïque vs. Développement à Régulation
Dans les modalités du développement, la discussion a beaucoup tourné de la fin du XIXème siècle jusqu’à la fin du XXème siècle sur l’opposition entre le développement mosaïque et le développement à régulation. Sur la base des premières observations sur divers modèles, le développement était généralement considéré comme mosaïque avec des cellules qui très tôt ne peuvent changer de destinée. C’était par exemple les conclusions de Wilhelm Roux (1850-1924) à la suite de la dissociation de deux blastomères de grenouille avec un clou brûlé qui avait observé un développement partiel de chaque blastomère. *Expériences de Chabry chez l’ascidie Cynthia. (A) La destruction, au stade deux cellules, du blastomère gauche entraîne la formation d’un hémi-embryon droit. (B) La destruction, au stade quatre cellules, des deux blastomères ventraux, conduit à la formation des structures dorsales comme le chordomésoderme et le neurectoderme ; la destruction, au stade quatre cellules, des deux blastomères dorsaux conduit à l’apparition des formations mésodermiques et endodermiques, mais pas à celle de neurectoderme.
Citons également les travaux de Edward Conklin qui, en 1905, a observé que le cytoplasme coloré en jaune de l’ascidie Styela partita était toujours, au cours des divisions cellulaires, hérité par les cellules dont les descendantes allaient donner des cellules musculaires. Si on retire les cellules qui héritent de ce cytoplasme (les blastomères B4.1) alors il n’y a plus de cellules musculaires. Si du cytoplasme jaune est transféré dans une cellule qui ne donne habituellement pas de muscle alors sa destinée change et elle donne du tissu musculaire. [On a depuis compris le déterminisme moléculaire des propriétés de ce cytoplasme : il contient des ARNm qui permettent de synthétiser la protéine macho qui engage les cellules dans le lignage musculaire (Nishida et Sawada, 2001)].
*Représentation schématique de l’expérience de Hans Driesch sur un embryon d’oursin à 2 cellules mettant en évidence la régulation. On élimine l’une des 2 cellules d’un embryon d’oursin. La cellule survivante génère une larve plus petite mais avec l’ensemble des types cellulaires habituels correctement positionnés. Cette expérience a permis de montrer qu’une cellule embryonnaire était capable de compenser la perte d’une cellule voisine, d’où le terme de régulation. Driesch est allé plus loin et a même réussi à séparer les 4 premiers blastomères d’un embryon d’oursin : chacun de ces blastomères isolé a donné une larve (à peu près) normale mais plus petite. *Expérience de Driesch montrant la totipotence des premiers blastomères de l’oursin. Les 4 cellules d’un embryon d’oursin au stade 4 cellules ont été séparées. On obtient des larves d’oursin plus petites qu’à partir d’un embryon normal (à gauche) mais elles contiennent tous les types cellulaires habituels. Cette expérience (aussi faite par Sven Hörstadius) a permis de montrer que le développement de type mosaïque comme chez l’ascidie où le destin des différentes cellules est pré-déterminé n’était pas une généralité.
Facteurs Déterminants et l'Organisateur de Spemann
L’idée que les cellules adoptent des destins différents en détectant la présence ou l’absence de produits chimiques, appelés facteurs déterminants du destin ou «déterminants» remonte au début du XXème siècle. Cependant, l’expérience qui a permis de cimenter l’idée qu’une population de cellules peut contrôler le destin d’autres cellules est celle de Spemann et Mangold en 1924. La transplantation de la lèvre dorsale du blastopore d’un embryon d’amphibien sur la région ventrale d’un autre embryon induit la formation d’un nouveau tube neural et de nouvelles structures mésodermiques dorsales. Les cellules du greffon n’ont que marginalement participées à ces nouvelles structures : il s’agit bien d’une instruction envoyée par un groupe de cellules à un autre groupe de cellules qui a changé sa destinée. *Hans Spemann (1869-1941). Conrad H. Les expériences de Boveri sur des embryons d’oursins en 1901 ont montré que les modèles de développement pourraient être déterminés par des gradients opposés, tandis que des expériences de régénération sur des planaires en 1904 postulaient l’existence de «…
Préformation revisitée
Selon le dictionnaire Le Robert, la préformation est « une des deux théories biologiques en lutte aux xviie et xviiie siècles, selon laquelle l’organisme vivant est complètement constitué dans le germe ». Son opposé est l’épigenèse, « théorie selon laquelle un embryon se développe par différenciations successives de parties nouvelles ». Ce sont des définitions actuelles, qui donnent à ces deux termes un sens tranché, à savoir celui que l’on utilise couramment dans l’enseignement des sciences biomédicales. Leur précision occulte cependant l’existence d’une controverse longue de bien plus que deux siècles, qui a vu s’affronter des principes philosophiques et religieux, puis des conceptions et des observations scientifiques en un débat finalement sans vainqueur véritable, du moins avant le milieu du xixe siècle qui consacrera l’épigenèse dans sa définition actuelle. L’analyse de l’intrication de ces différentes approches du problème de la reproduction est un exemple de la place des représentations dans la construction d’un savoir scientifique.
Des spéculations aux observations scientifiques des embryons
De tout temps, science et philosophie ont repéré dans l’origine de la vie un enjeu crucial, où convergent et se combattent théories, croyances et idéologies, étayées de traditions historiques et d’appareils observationnels. Au xvie siècle, presque toutes les connaissances sur la reproduction, les organes sexuels, les rôles du mâle et de la femelle et le développement de l’embryon remontent à l’Antiquité grecque, et essentiellement au Corpus Hippocraticum,à Aristote (env. 385-322 av. J.-C.) et à Claude Galien (env. 131-201). Dans la trilogie De semine, De naturapuerietDe morbis, composée entre la fin du ve et le début du ive siècle avant J.-C., un auteur hippocratique développe en fait une forme de pangenèse, selon laquelle les deux semences, masculine et féminine, contiennent les quatre humeurs corporelles. Sous l’action du « pneuma », les particules séminales se combinent et forment simultanément tous les organes, qui ne paraissent successivement que du fait de leurs dimensions différentes. Puisqu’il est alors impossible d’observer la formation du fœtus humain, les ovipares domestiques sont des objets de recherche idéaux, avec leur embryogenèse qui s’achève en peu de jours et dont l’observation est relativement facile. Toutefois, des considérations sur le même matériel d’observation avaient déjà été exposées dans des fragments présocratiques, si bien que l’on peut douter de l’originalité absolue de l’auteur hippocratique. Aristote, par contre, propose un modèle (dans ses Historia animalium et De generationeanimalium) selon lequel les parties se forment successivement dans un ordre déterminé : chaque organe est la condition pour l’existence des autres et il n’existe pas de double semence. Le sujet actif est le mâle, qui apporte le liquide séminal, c’est-à-dire le principe formel de la génération ; la contribution féminine consiste dans l’œuf (ou dans le sang menstruel) matériel et passif, qui fournit la nourriture au nouvel être vivant. Le corps féminin possède une chaleur qui ne permet pas au sang menstruel d’atteindre un niveau d’élaboration semblable à celui du sperme. Le liquide séminal masculin déclenche le processus de la génération, qui se poursuit selon les lois de la physique aristotélicienne. L’organe qui se forme le premier est le cœur, siège de la sensibilité, source du mouvement et origine du sang dont dérive la forme particulière de toutes les autres parties du corps. Ainsi, dans des œufs incubés depuis trois jours, le premier signe de vie est une tache rouge et battante, bien visible dans la substance encore indifférenciée du jaune. Spermatozoïdes humains et canins, A.
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