Introduction
La qualité des ovocytes est un facteur déterminant dans la fertilité féminine et le succès des grossesses. Avec l'évolution des modes de vie et le report de la maternité, comprendre les mécanismes qui régissent la qualité ovocytaire et les moyens de la préserver est devenu un enjeu majeur de santé publique. Cet article explore les différents aspects de la qualité des ovocytes, son évolution avec l'âge, les mécanismes de réparation impliqués, ainsi que les stratégies potentielles pour améliorer la fertilité féminine.
Qualité des ovocytes : définition et importance
La qualité des ovocytes fait référence à la santé et à la viabilité des ovules d’une femme, également connus sous le nom d’ovocytes. Elle englobe divers facteurs, notamment l’intégrité structurale de l’œuf, sa composition chromosomique et sa capacité à se fertiliser et à se développer en un embryon en bonne santé. La qualité de l’œuf joue un rôle crucial dans le processus de conception, influençant la qualité de l’embryon, les taux de fertilisation et le succès de l’implantation.
Impact sur la fécondation et le développement embryonnaire
La qualité de l’œuf impacte directement le processus de fécondation. Après la fécondation, la qualité de l’œuf continue de jouer un rôle crucial dans le développement embryonnaire.
L'âge et la qualité ovocytaire : une relation inverse
Depuis les années 1970, l'âge moyen de procréation a considérablement augmenté, passant de 21 ans à plus de 28 ans. De nombreuses femmes envisagent ou cherchent à avoir des enfants après 40 ans. Or, la qualité ovocytaire des mammifères diminue rapidement avec l'âge. Cette tendance mondiale a entraîné une diminution globale des taux de fécondité des femmes et a augmenté la survenue de syndromes liés à l'infertilité.
Mécanismes impliqués dans le vieillissement ovocytaire
Ces phénomènes se produisent en raison du vieillissement des gamètes qui survient à un âge relativement précoce chez les femmes. Une étude israélienne récente s'est intéressée à ces mécanismes et aux modifications de la chromatine et du génome dans le vieillissement ovocytaire.
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Les observations montrent qu'avant l'apparition d'une aneuploïdie significative (9M chez la souris), les marqueurs d’hétérochromatine (chromatine dense non transcrite) des histones sont perdus et la maturation des ovocytes est altérée. De plus, cette perte d'hétérochromatine s'accompagne dans les ovocytes de souris d'une augmentation des composants de la « machinerie » des constituants de l'ARN tels que Dicer et dsARN.
Ces données peuvent être induites expérimentalement. A l'inverse, l'inhibition de la transcriptase reverse du rétrotransposon par le traitement à l'azidothymidine (AZT) dans les ovocytes plus âgés repare partiellement leurs défauts de maturation ainsi que l’activité de réparation de l'ADN.
Ainsi, ces travaux révèlent une nouveauté dans le vieillissement des ovocytes, mettant évidence l’impact négatif de la perte d'hétérochromatine et de l’activation des rétrotransposons qui causent des endommagent l’ADN et altèrent la maturation des ovocytes.
Grossesse naturelle après 40 ans : un défi
Bien que les femmes qui ont déjà la quarantaine puissent aussi concevoir un héritier naturellement, on ne peut ignorer le fait que les chances de cela ont considérablement diminué au cours de la dernière décennie. Une diminution de la fertilité est un processus naturel de décrépitude du corps féminin. Avec le temps, le nombre d’ovules diminue. Puisque les femmes naissent avec un nombre limité de follicules. Au fil du temps, les ovules accumulent des mutations génétiques - les mécanismes de réparation de l'ADN échouent. Par conséquent, la fréquence des fécondations infructueuses, des fausses couches et des malformations congénitales (syndrome de Down) augmente au fil des ans. De plus, la qualité du sperme du partenaire compte également.
Étant donné que les chances d'obtenir une grossesse naturellement après 40 ans sont inférieures à 5%, de nombreuses familles décident de les augmenter en utilisant la PMA, par exemple la FIV. Bien que l'efficacité de l'insémination artificielle à un âge plus jeune soit plus élevée, 75% des patientes des cliniques de reproduction sont des femmes de plus de 40 ans. Les indicateurs cliniques de grossesse après 40 ans, selon les données moyennes des cliniques de reproduction, sont d'environ 10 à 11% et de plus de 45 ans - déjà seulement 3%. De plus, à partir de 43 ans, le nombre d'embryons disponibles pour la transplantation devient un marqueur important de la probabilité de grossesse et de naissance vivante.
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Certaines cliniques pratiquent la fécondation in vitro dans le cycle naturel de la femme sans stimulation hormonale de la maturation de bons ovocytes ou mini-protocoles avec un minimum d'hormones. Ces approches sont plus sûres et plus douces que les protocoles conventionnels de FIV. Mais ils ont également des taux de réussite insignifiants, contrairement à la FIV seulement. De nombreux experts affirment qu'il n'a aucun sens pour des patients de 40 ans de perdre du temps sur des protocoles de FIV doux avec un faible succès. Depuis la stimulation vous permet d'obtenir jusqu'à 10 cellules sexuelles matures à la fois, et non 1-2, comme dans le cycle naturel.
Stress oxydatif et qualité ovocytaire
Les formes actives de l’oxygène (RLO) sont des dérivés actifs de l’oxygène qui génèrent un stress oxydatif. Les plus importants sont l’anion superoxyde (O -°) le peroxyde d’hydrogène 2 (H O ) et le radical hydroxyl (OH °). Le stress oxydatif induit des lésions dans les gamètes 2 2 et dans l’embryon. La fragmentation de l’ADN (et de l’ARN), la peroxydation de lipides membranaires sont parmi les plus dommageables pour la fertilité. Les conséquences peuvent en être une mortalité embryonnaire parfois tardive, liée aux altérations membranaires et/ou aux effets mutagènes des lésions oxydatives de l’ADN.
Origines endogènes et exogènes des RLO
Les RLO proviennent du métabolisme oxydatif des cellules mais aussi de leur environnement. L’exposition à l’oxygène atmosphérique, l’éclairement, la présence de traces d’ions métalliques dans le milieu de culture génèrent un stress oxydatif. Les spermatozoïdes humains, comme ceux d’autres espèces animales, incubés en aérobiose génèrent spontanément des composés oxygénés réactifs, principalement l’anion superoxyde et le peroxyde d’hydrogène. Ils possèdent une oxydase membranaire qui catalyse la production d’anion superoxyde à partir de l’oxygène en utilisant la NADPH (produit par la voie des pentoses) comme donneur d’électrons.
Le métabolisme du glucose via la synthèse de purines puis d’hypoxanthine et de xanthine peut conduire à la production de RLO par des oxydases (xanthine oxydase). L’amine oxydase (EC 1.4.3.6) catalyse la dégradation de spermine et de spermidine en H O et aminoaldéhydes. Le sérum, qui est parfois ajouté aux 2 2 milieux (en production animale) peut en contenir de grandes quantités. De plus cette enzyme est libérée par les spermatozoïdes morts : ceci justifie de raccourcir la durée du contact entre les gamètes lors des fécondations in vitro .
La lumière et l’oxygène peuvent également augmenter la production de RLO. L’augmentation de production de RLO par les embryons in vitro s’expliquerait par les expositions à la lumière visible qu’ils subissent. L’effet néfaste pour l’embryon de souris d’une brève exposition à l’oxygène atmosphérique est depuis longtemps établi. La présence de polynucléaires neutrophiles au contact des gamètes ou des embryons s’avère extrêmement délétère pour ces cellules via un stress oxydatif.
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Cibles des RLO et conséquences sur la fertilité
Les cibles des RLO sont essentiellement les lipides et les acides nucléiques. Ils induisent des réactions de peroxydation dont les cibles préférentielles sont les acides gras insaturés des phospholipides membranaires. Ils peuvent extraire un atome d’hydrogène de groupements méthylène d’acides gras poly insaturés. Par des réactions en chaîne, radicaux peroxyl (ROO°), hydroperoxydes lipidiques, radicaux alkoxyl (RO°), les peroxydations lipidiques se propagent et s’amplifient.
Des dérivés oxydés des nucléotides sont observés : la 8-hydroxydéoxyguanosine (8-OH-dG ou 8 oxo guanosine) et la thymidine diol. Une corrélation positive a été observée entre l’index de fragmentation de l’ADN spermatique (Sperm Chromatin Structure Assay, SCSA) et le ratio 8-OH-dG/dG.
La peroxydation lipidique dans le spermatozoïde conduit à la perte de phospholipides membranaires, à des pertes de fluidité de la membrane plasmique, de mobilité et au vieillissement des spermatozoïdes. Elle peut interférer négativement avec le processus de fécondation en interdisant les fusions membranaires. La fragmentation de l’ADN (et de l’ARN) peut provoquer une mortalité embryonnaire parfois tardive, liée aux effets mutagènes des lésions oxydatives de l’ADN. La fragmentation de l’ADN des gamètes s’accompagne d’une baisse de leur aptitude à engendrer une descendance.
Par ailleurs, les paramètres classiques du spermogramme (mobilité, tératospermie…) ne permettent pas d’apprécier l’intégrité de la chromatine. Seule la concentration en spermatozoïdes semble corrélée négativement à la fragmentation qui peut être accélérée par des traitements du sperme in vitro défectueux. Les fragmentations de l’ADN spermatique induites par irradiation n’altèrent pas les taux de fécondation mais s’accompagnent d’une diminution significative des taux d’obtention de blastocystes et de leur capacité à s’implanter. La 8-OH-dG est hautement mutagène, produisant, au delà d’un certain seuil, le remplacement de G-C par T-A lors de la réparation de l’ADN et sa réplication par la DNA polymé- rase. Une élévation des taux en anion superoxyde et en peroxyde d’hydrogène provoque des arrêts de développement embryonnaire in vitro . Enfin, la théorie liant la formation des radicaux libres à l’avancement de l’age « free radical theory of ageing » semble se vérifier au niveau de la qualité ovocytaire.
Mécanismes de défense contre le stress oxydatif
Des mécanismes enzymatiques et non enzymatiques protègent les gamètes et l’embryon contre le stress oxydatif. Ces mécanismes sont présents à la fois dans les cellules et dans leur environnement. Ils sont souvent complémentaires et redondants, ce qui souligne l’importance de cette protection.
Protection dans le plasma séminal et les voies génitales femelles
Dans le plasma séminal, le liquide séminal protège les spermatozoïdes contre les RLO. Il contient des polyamines qui inhibent la peroxydation des lipides et stabilisent la membrane plasmique. Par ailleurs, il est riche d’une part en ions zinc qui est un stabilisateur membranaire, et en transferrine et lactoferrine qui lient les ions ferriques.
Dans les voies génitales femelles, le spermatozoïde lors de sa remontée, l’ovocyte et l’embryon sont protégés par divers composés présents dans leur environnement (liquides folliculaire et tubaire) : la vitamine C, le glutathion (stocké dans l’ovocyte et qui jouera un rôle dans la décondensation de la chromatine spermatique), l’albumine, le pyruvate, le lactate etc. L’acide lactique et l’acide pyruvique, pré- sents dans les sécrétions tubaires ont également un pouvoir régulateur du potentiel redox.
Le pyruvate protège l’embryon contre les RLO, notamment H O . L’hypotaurine et la taurine, présentes dans les liquides tubaire, folliculaire et séminal sont protecteurs du spermatozoïde et de l’embryon. L’hypotaurine neutralise le radical hydroxyl en générant la taurine qui neutralise les aldéhydes cytotoxiques produits lors des peroxydations. L’hypotaurine et la taurine favorisent la fécondation in vitro et le développement embryonnaire chez diverses espèces, y compris humaine. D’une façon plus générale, les aminoacides soufrés, y compris la méthionine, jouent un rôle considérable dans la prévention de l’apoptose, qu’elle soit liée ou non à un déséquilibre redox. Le glutathion qui peut être synthétisé mais pas incorporé par l’embryon est particulièrement efficace. La faible pression partielle en oxygène du liquide tubaire concourt à limiter le stress oxydatif des spermatozoïdes lors de leur remontée dans les voies femelles, de l’ovocyte au moment de la fécondation et de l’embryon lors de sa descente.
Mécanismes enzymatiques de protection
Dans l’utérus et l’oviducte, d’autres mécanismes antioxydants prennent le relais pour protéger le spermatozoïde mais aussi l’ovocyte et l’embryon : la superoxyde dismu- tase (SOD) la catalase, le système glutathion peroxydase/glutathion réductase (GPX/GR). La catalase semble être la principale enzyme protectrice du spermatozoïde chez l’homme, le taureau et le lapin. Chez la souris la protection du spermatozoïde semble reposer en priorité sur le système GPX/GR. Cependant dans le spermatozoïde l’efficacité de ces défenses est limitée du fait de la pauvreté de son cytoplasme en enzymes protectrices et du faible volume du cytoplasme dans cette cellule. Ceci alors que la richesse de ses membranes en acides gras polyinsaturés le rend très sensible aux RLO.
Mécanismes de réparation de l'ADN
Des mécanismes enzymatiques de réparation des lésions oxydatives de l’ADN sont présents dans les cellules des mammifères. Les dégâts induits peuvent être réparés dans l’ovocyte et l’embryon. Dans l’ovocyte, la polymérase bêta et l’endonucléase APEX ont été décrits. Ces mécanismes protègent, bien sûr, le génome. Les protéines Ogg1 constituent le principal système de réparation des lésions oxydatives mutagènes. Chez l’homme le gène OGG1 code pour une DNA glycosylase qui élimine les produits d’oxydation (la 8-OH-dG) de l’ADN.
Précautions lors de la manipulation des gamètes et des embryons
Éviter le stress oxydatif au cours de la culture des ovocytes et des embryons est un problème complexe. La manipulation des gamètes et des embryons interfèrent avec les mécanismes de défense contre les RLO (généralement par une stimulation de la protection). Ainsi l’addition des antioxydants doit être utilisée avec circonspection. En effet d’une part, par définition, tout antioxydant peut avoir une action pro-oxydante. D’autre part, la production de radicaux libres peut être une étape transitoire nécessaire. Une capacité trop réductrice peut amener des effets collatéraux indésirables : ainsi les composés thiol doivent être utilisés à faibles concentrations car ils tendent à réduire les ponts disulfures avec risque de dénaturation des protéines. Considérant qu’on ne dispose aujourd’hui d’aucune méthode simple pour évaluer le potentiel redox d’un milieu, on perçoit la difficulté de maintenir en permanence le fragile équilibre entre les facteurs pro-oxydants et les facteurs antioxydants. Aussi faut-il essayer de respecter un potentiel redox légèrement réducteur dans les milieux de culture, afin de perturber le moins possible l’équilibre redox des cellules. Pour ce faire, la manipulation du rapport lactate/pyruvate pourra être utilisée.
Stratégies pour améliorer la qualité des ovocytes
Alimentation et suppléments
Alors que les individus se préparent pour le processus de prélèvement des ovules, se concentrer sur la nutrition devient essentiel pour soutenir la santé reproductive globale et optimiser la qualité des ovules. Des recherches indiquent que les habitudes alimentaires impactent significativement la qualité des ovules et, par conséquent, le taux de réussite de la fécondation. Une alimentation équilibrée en protéines, glucides, lipides, vitamines et minéraux est cruciale. Les vitamines et les minéraux sont particulièrement importants pour protéger les cellules contre les toxines grâce à leurs propriétés antioxydantes. Inclure une gamme diversifiée de fruits et légumes tels que les poivrons, les baies, les betteraves, les carottes et les patates douces peut maximiser l’apport en nutriments et antioxydants. Les aliments riches en protéines comme les ovules, les viandes maigres, les noix et les graines aident dans les processus de réparation et de maintenance du corps.
Les suppléments sont également un outil précieux pour promouvoir la santé globale et le bien-être, et leur rôle dans l’optimisation de la fertilité est de plus en plus reconnu. Bien qu’il n’existe pas de médicaments spécifiques prouvés pour augmenter la réserve d’ovules, certains traitements de soutien, comme la prise de suppléments, visent à améliorer la qualité des ovules et à atténuer le vieillissement cellulaire. Il est important de noter que bien que les suppléments puissent offrir un soutien, il n’y a aucune garantie qu’ils augmenteront la qualité des ovules, car des facteurs génétiques et liés à l’âge jouent également des rôles significatifs.
- DHEA (Déhydroépiandrostérone): Sécrétée par les glandes surrénales, la supplémentation en DHEA est envisagée pour les personnes confrontées à des défis tels qu’une réserve ovarienne diminuée ou une mauvaise qualité des ovules.
- Acide folique (Folate): Essentiel pour une division cellulaire saine, l’acide folique est crucial pour réduire le risque de certains défauts congénitaux.
- Inositol: En particulier le myo-inositol, ce composé attire l’attention pour son potentiel à améliorer la qualité des ovules et la fonction ovarienne.
- Vitamine E: Agissant comme antioxydant, la vitamine E protège les cellules, y compris les ovules, des dommages oxydatifs.
- Sélénium: Intégral aux mécanismes de défense antioxydante, le sélénium est vital pour la santé reproductive.
- Zinc: Essentiel pour la synthèse de l’ADN et la division cellulaire, le zinc est indispensable pour la santé reproductive.
Il est important de noter que l’efficacité de ces suppléments peut varier d’une personne à l’autre et leur impact sur la qualité des ovules peut ne pas être significatif.
Mode de vie sain
En plus de la prise de suppléments, concentrez-vous sur l’adoption d’un mode de vie sain, ce qui implique de maintenir une alimentation équilibrée, de pratiquer régulièrement une activité physique, de gérer efficacement le stress et d’éviter de fumer et une consommation excessive d’alcool.
- Activité physique: L’exercice régulier et modéré peut améliorer la fertilité en favorisant la santé générale, en réduisant le stress et en aidant à maintenir un poids santé.
- Gestion du stress: Le stress chronique peut affecter l’équilibre hormonal et la fertilité.
- Qualité du sommeil: Un sommeil adéquat et réparateur est essentiel pour la fertilité. Un sommeil de mauvaise qualité peut perturber les hormones essentielles à la reproduction.
- Éviter les toxines environnementales: L’exposition à certaines toxines environnementales peut nuire à la santé reproductive.
- Limiter la caféine et l’alcool: Une consommation excessive de caféine et d’alcool peut nuire à la fertilité.
Incorporer ces changements de mode de vie peut créer un environnement propice à l’amélioration de la qualité des ovules et à l’augmentation de la fertilité.
Recherche sur les traitements potentiels
Plusieurs pistes sont explorées pour préserver la fonction ovarienne et améliorer la qualité des ovocytes.
- Hormone anti-müllérienne (AMH): Pépin a démontré que l’hormone anti-müllérienne (AMH), qui est produite par les follicules et contrôle le nombre de follicules activés (et donc finalement perdus au cours du cycle menstruel) pouvait justement faire cela. Lorsque des souris exposées à une chimiothérapie (une procédure qui semble relancer le développement des follicules dormants et par conséquent augmenter le nombre d’ovules qui meurent à chaque cycle), ont reçu une dose d’AMH, les scientifiques ont observé que moins de follicules se sont activés et que plus d’ovules ont été gardés en réserve comparé au groupe témoin qui avait lui reçu une solution saline.
- Rapamycine: De même, l’administration à des souris femelles d’une courte cure de deux semaines de rapamycine, un médicament qui empêche également les follicules dormants de se développer, a permis de prolonger la fertilité, en particulier chez les souris âgées (qui avaient l’équivalent d’une quarantaine d’années chez l’être humain), et d’augmenter le nombre de follicules en réserve. Par ailleurs, la rapamycine participe à une meilleure qualité des ovules. En effet, les ovules des souris traitées présentaient moins d’anormalités chromosomiques et des mitochondries plus saines.
Rôle de l'environnement ovarien
Francesca Duncan, biologiste de la reproduction à l’université Northwestern, a découvert qu’avec l’âge, l’environnement ovarien se rigidifiait jusqu’à se fibroser, un processus qui survient également dans d’autres tissus qui se détériorent avec le temps, comme le foie, les poumons et le cœur. Des ovaires plus rigides empêchent les follicules de se développer ce qui affecte la fertilité, diminue la production d’hormones qui maintiennent les femmes en bonne santé, et dégrade la qualité des ovules.
Un groupe de recherche australien a montré qu’un traitement aigu avec des médicaments antifibrotiques utilisés pour la fibrose pulmonaire peut inverser le vieillissement ovarien et rétablir l’ovulation chez des souris âgées. L’équipe de Duncan a obtenu des résultats similaires avec un traitement à plus long terme et à plus faible dose destiné à prolonger la durée de vie des ovaires.
Perspectives d'avenir
Les scientifiques ont bon espoir de vite faire de réels progrès dans la compréhension et l'amélioration de la qualité ovocytaire. Les solutions envisagées vont plus loin que les pratiques standard actuelles comme la congélation d’ovules et d’embryons (pour la fertilité) et le traitement hormonal substitutif (pour la fonction endocrinienne), qui se contentent d’atténuer les symptômes sans s’attaquer à la cause première.
Il est essentiel d’étudier ce qui arrive aux ovaires tout au long de la vie adulte, de la puberté aux années de fertilité, en passant par la ménopause et au-delà.
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