Introduction
La grossesse est une période de changements physiologiques importants, notamment des modifications de l'hémostase qui entraînent un état d'hypercoagulabilité. Cette situation, combinée à une thrombophilie héréditaire telle que la mutation hétérozygote du Facteur II (FII) ou du Facteur V Leiden (FVL), soulève des questions cruciales quant à la gestion du risque thromboembolique. Cet article vise à explorer en profondeur les risques associés à la mutation du Facteur II chez les femmes enceintes, en s'appuyant sur les données disponibles et les recommandations actuelles.
Thrombophilie et Grossesse : Un Risque Accru
Les mutations des Facteurs II et/ou V Leiden confèrent au patient une thrombophilie. La vie d’une femme est marquée par des changements hormonaux, avec notamment 3 périodes charnières représentées par la contraception, la grossesse et la ménopause. Les modifications de l’hémostase inhérentes à l’état de gestation entrainent une situation d’hypercoagulabilité. Ainsi, une femme enceinte à l’allèle sauvage présente de part cette situation, un risque thrombotique avéré. Il est alors évident que la synergie entre thrombophilie et grossesse nécessite une prise en charge.
Le risque d’événements thromboemboliques veineux symptomatiques chez la femme enceinte est de l’ordre de 1 accident pour 1.000 grossesses environ, les thromboses veineuses profondes étant, au moins, 2 fois plus fréquentes que l’embolie pulmonaire. Néanmoins, l’embolie pulmonaire (EP) reste la cause la plus fréquente de décès chez la femme enceinte, dans de nombreux pays. En dehors de la gravité de l’embolie pulmonaire, il faut rappeler que la thrombose veineuse profonde peut entrainer des séquelles invalidantes. Le risque d’accident thromboembolique est significativement majoré dans les thrombophilies constitutionnelles. Il varie avec le type de thrombophilie, le caractère hétéro-ou homozygote et selon qu’il s’agit d’une altération génétique isolée ou combinée.
Étude Rétrospective : Évaluation du Risque Thromboembolique
Une étude rétrospective a rassemblé 208 observations consécutives de femmes ayant eu au moins une grossesse et porteuses de la mutation hétérozygote du facteur V Leiden, du facteur II 20210A ou une combinaison de ces 2 mutations. Les femmes ont été adressées à notre Unité d’Hémostase et Thrombose, parce qu’elles avaient eu au moins un accident thromboembolique veineux personnel ou plus rarement dans leur proche famille. Pour chaque femme, les antécédents médicaux, chirurgicaux, l’existence d’une contraception oestroprogestative, le nombre et l’évolution des grossesses antérieures ont été relevés. L’existence de circonstances réputées comme pouvant provoquer la survenue d’accidents TE a été inventoriée. En cas de thrombose veineuse, nous avons tenu le plus grand compte des cas où le diagnostic avait été fait à l’aide d’une méthode objective. Nous avons pris en compte dans l’étude la fréquence des accidents les TVP et EP ou autres thromboses profondes à un site inhabituel. Nous avons, en particulier, bien fait préciser le moment de survenue de ces accidents, soit pendant la grossesse « en ante-partum », soit dans la période du « postpartum » que nous avons fixée à 6 semaines.
Résultats Clés
- La fréquence des évènements thrombotiques ante- et post-partum était significativement plus grande dans le groupe de femmes ayant les 2 altérations génétiques (17,8 %) que dans le groupe où seul le gène du FII était muté (6,2 %) p = 0.003. En revanche, il n’existait pas de différence significative entre le groupe FV+FII et le groupe FV seul (10 %).
- Le risque veineux lié à l’association de ces 2 variétés les plus communes de thrombophilie constitutionnelle est donc plutôt additif que multiplicatif.
- Néanmoins, la présence d’un antécédent thromboembolique avant la grossesse dans ce groupe FV+FII majorait considérablement le risque thromboembolique (50 %).
- La fréquence des accidents a été plus grande dans le post-partum que dans l’ante-partum. Il n’a pas été observé de différence significative sur la fréquence des pertes fœtales dans ces 3 groupes, mais cet événement n’était pas un critère de jugement primaire dans cette étude.
Analyse Statistique
La différence de fréquence entre les groupes FII+FV et celui du facteur II est très significative (p = 0,003). Elle n’est pas significative pour la comparaison des groupes de mutation FV et FII isolée (p = 0,265). L’analyse statistique d’hétérogénéité des 3 groupes p = 0,011.
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Accidents Thromboemboliques : Fréquence et Moment de la Survenue
La survenue de l’accident TE a été dans les 3 groupes, presque 2 fois plus fréquente dans le post-partum que pendant la grossesse. La fréquence des accidents thromboemboliques veineux a été croissante dans les 3 groupes : mutation FII, mutation FV et mutation combinée (tableau I).
Implications pour la Prophylaxie
Ces résultats, recueillis dans un seul centre, permettent de proposer une attitude pour la prophylaxie des accidents chez les 3 groupes de femmes. L’utilisation systématique d’une HBPM n’est pas indiquée pendant la grossesse chez les femmes asymptomatiques ayant une seule mutation. En revanche, elle est justifiée pendant toute la grossesse chez les femmes ayant les 2 mutations et des antécédents de thrombose. Chez celles qui n’ont pas d’antécédent, une prophylaxie pendant une partie ou toute la grossesse doit être considérée et décidée au cas par cas.
Dans le groupe FVL, à l’occasion de quatre nouvelles grossesses, 4 femmes ont eu une prophylaxie par bas de compression graduée dès le début de la grossesse et une HBPM (Lovenox® 40 mg ), au 3ème trimestre, aucune récidive n’a été observée.
Facteurs de Risque Additionnels
- Césarienne: La césarienne a été souvent associée à la survenue d’un accident de TVP.
- Hyperstimulation Ovarienne: L’hyperstimulation ovarienne est un facteur de risque. Un accident de thrombose jugulaire est survenu au 1er mois d’une grossesse après un syndrome d’hyperstimulation ovarienne sévère à l’occasion d’une 1ère grossesse chez une femme âgée de 35 ans au moment de l’accident.
Recommandations et Prise en Charge
Pour les femmes ayant une mutation du facteur V ou du facteur II à l’état hétérozygote, les auteurs considèrent qu’elles sont à un niveau de risque ne justifiant pas systématiquement une prophylaxie pendant la grossesse ou en post-partum s’il n’existe aucun antécédent familial de thrombose veineuse. Ces données ne concernent que les femmes n’ayant pas eu de VTE avant la grossesse. Ils préconisent une simple vigilance pour les patientes porteuses d'un facteur V de Leiden hétérozygote et/ou d'une mutation G20210A hétérozygote, même en présence d'antécédents familiaux d'accident thromboembolitique (en tenant compte bien entendu des facteurs de risque personnels, comme l'immobilisation ou l'obésité).
La thromboprophylaxie est en revanche nécessaire en ante-partum et jusqu'à 6 semaines de post-partum pour celles qui présentent un déficit en antithrombine ou en protéine C et des antécédents familiaux d'accidents thromboembolitiques. Pour celles qui ont une mutation du facteur V de Leiden homozygote, la prophylaxie devrait être proposée en présence d'un antécédent familial et un risque supplémentaire d'accident thromboembolitique. Quant au déficit en protéine S associé à un antécédent familial, il justifie une prophylaxie par HPBM, en post-partum seulement.
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Autres Thrombophilies et Grossesse
Si toutes les thrombophilies augmentent le risque d’accident thromboembolique lié à la grossesse, le risque absolu le plus élevé accompagne le déficit en antithrombine (7,3 % en ante-partum, 11,1 % en post-partum), le déficit en protéine C (3,2 % en ante-partum et 4,2 % en post-partum), le déficit en protéine S (0,9 % et 4,2 %).
Contraception, Ménopause et Risque Thrombotique
L’utilisation de contraceptif œstroprogestatif a été largement décrite dans la littérature, et la sécurité vis-à-vis du risque thrombotique n’a pu être établi. En effet, malgré un risque qui diffère en fonction des générations, il ne peut être envisagé de prescrire une telle thérapie à une patiente mutée. Cette dernière se verra restreinte à l’utilisation de contraceptif progestatif (pilule, dispositif intra-utérin et implant) ou au cuivre.
Enfin, le parcours hormonal se termine lors de la ménopause marquée par la chute des œstrogènes et ses diverses conséquences. En cas de symptomatologie bruyante, le recours aux THS doit se faire avec prudence.
Limites de l'Étude et Perspectives
Cette étude est rétrospective, les études prospectives étant très rares, en raison de leur difficulté, mais elle a l’avantage d’avoir été conduite dans un seul centre et les recherches biologiques ont été faites pratiquement dans un seul laboratoire. Toutefois, cette analyse connaît des limites en raison de l’absence d’un groupe témoin, mais la fréquence dans les populations témoins de femmes enceintes dans la littérature est de l’ordre de 15 %.
Il est important de tenir compte également de l’existence ou non d’antécédents thromboemboliques. Ce critère majore considérablement le risque d’accident dans le groupe de femmes porteuses de l’association mutation FV et FII. Le nombre d’accidents TE à un très jeune âge (avant les grossesses) est d’ailleurs très faible ici, puisqu’il est nul dans le groupe FII et n’est représenté que par 1 cas de TV superficielle dans le groupe FV.
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