L'amyotrophie spinale (SMA), ou Spinar Muscular Atrophy, est une maladie neuromusculaire grave d'origine génétique, caractérisée par une dégénérescence des motoneurones et une fonte musculaire progressive. Cette pathologie peut considérablement réduire l'espérance de vie des personnes atteintes, mais les avancées de la recherche offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses.
Définition de l'Amyotrophie Spinale
Pour bien comprendre l'amyotrophie spinale, il est essentiel de connaître le rôle des motoneurones. Ces cellules, situées dans la moelle épinière, agissent comme des "racines" qui envoient des nerfs vers différentes parties du corps. Elles permettent de bouger, d'avaler, de respirer et d'activer les muscles du visage et du tube digestif. Chez les personnes atteintes d'amyotrophie spinale, ces motoneurones disparaissent progressivement, entraînant une faiblesse musculaire.
La forme la plus fréquente d'amyotrophie spinale est liée à des anomalies du gène SMN1, situé sur le chromosome 5q. Cette forme apparaît généralement dans l'enfance, d'où son appellation d'amyotrophie spinale infantile (ASI). En France, on estime qu'un enfant sur 5 000 à 10 000 naît avec cette maladie.
Causes Génétiques de l'Amyotrophie Spinale
L'amyotrophie spinale est causée par une anomalie génétique affectant les gènes SMN1 et SMN2. Ces gènes sont responsables de la production de la protéine SMN (Survival Motor Neuron), essentielle au maintien des motoneurones. Chez un patient atteint d'amyotrophie spinale, le gène SMN1 est défaillant, ce qui limite la production de protéine SMN. Le gène SMN2 peut compenser partiellement ce déficit, mais il ne produit qu'une faible quantité de protéine SMN. Ce manque de protéine entraîne la souffrance et la mort des motoneurones, ainsi que la dégénérescence des nerfs qu'ils contrôlent.
La fréquence de la maladie est plus importante qu'on ne le pense : une personne sur 50 est porteuse de l'amyotrophie spinale infantile dans la population générale. Il s'agit d'une maladie de transmission récessive, ce qui signifie qu'une personne atteinte doit hériter d'une anomalie dans ses deux gènes SMN1, provenant de ses deux parents, sans que ces derniers ne soient eux-mêmes malades.
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Types d'Amyotrophie Spinale
Il existe plusieurs types d'amyotrophie spinale, qui diffèrent par leur gravité et leur impact sur l'espérance de vie.
Amyotrophie Spinale de Type I (Syndrome de Werdnig-Hoffmann)
C'est la forme la plus précoce et la plus grave, touchant environ 60% des enfants atteints. Elle se manifeste avant l'âge de six mois. Les nourrissons deviennent très mous (hypotoniques) et présentent un arrêt du développement moteur. Ils ne parviennent jamais à tenir assis ni à maintenir leur tête stable. Dans les jours et semaines qui suivent, ils perdent progressivement de la force dans les extrémités, d'abord au niveau des jambes, puis de la partie supérieure du corps. Cette paralysie progressive contraste avec un regard vif et un éveil conservé. Le décès survient généralement dans les deux premières années de vie par insuffisance respiratoire.
Amyotrophie Spinale de Type II
Cette forme touche entre 20 et 30% des patients et se manifeste après l'âge de six mois. Les enfants sont capables de tenir assis, mais ne marcheront jamais de manière indépendante. Ils présentent une dégénérescence et une perte de force progressive, principalement dans les membres inférieurs. L'évolution est moins rapide que dans le type I. Au fil des mois ou des années, les enfants développent des difficultés respiratoires et nécessitent souvent un support ventilatoire nocturne, ainsi qu'une prise en charge intensive en rééducation, des appareillages et des chirurgies pour traiter les déformations des membres et de la colonne vertébrale. Malgré ces complications, le développement intellectuel n'est pas perturbé.
Amyotrophie Spinale de Type III (Maladie de Kugelberg-Welander)
Cette forme apparaît généralement après les 18 premiers mois, souvent après l'apprentissage de la marche. Avec le temps, l'enfant perd cette capacité et développe une faiblesse au niveau des bras.
Amyotrophie Spinale de Type IV
Cette forme se développe à l'âge adulte. Ces formes sont rares et peu documentées.
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En plus de ces formes infantiles, l'amyotrophie spinale peut également se développer à l'âge adulte, bien que ces cas soient plus rares et moins bien documentés. La classification actuelle distingue quatre formes d'amyotrophie spinale proximale, selon l’âge de début de la maladie et la sévérité des symptômes. Il est généralement admis que plus les symptômes apparaissent tôt, plus l'évolution de la maladie est sévère.
Diagnostic de l'Amyotrophie Spinale
Afin de poser rapidement le diagnostic de cette maladie neuromusculaire, il est important de procéder à un dépistage. Un diagnostic précoce est un enjeu médical fondamental, car la dégradation irréparable peut survenir en quelques jours chez le jeune nourrisson. Il est important de consulter un neuropédiatre et de tester l'amyotrophie spinale devant un nourrisson ou un enfant qui présente une diminution du tonus musculaire, un arrêt du développement moteur ou une perte progressive de la mobilité, tout cela en contrastant avec un bon éveil. Chez le grand enfant ou l'adulte, une fatigabilité et une diminution de la force progressive pour se lever d'une chaise, pour marcher ou pour monter les escaliers doivent inciter à consulter un spécialiste.
La maladie peut également être dépistée in utero en cas d'antécédents familiaux, et à la naissance dans les pays ou régions du monde qui ont mis en place un programme de dépistage néonatal. Les résultats spectaculaires des études cliniques chez les enfants traités en présymptomatique font de ce dépistage néonatal un enjeu de santé.
Lorsqu’une amyotrophie spinale (SMA) est suspectée, le médecin propose des examens complémentaires, comme le test génétique qui confirmera ou non le diagnostic de la maladie. Dans la SMA, il s’agit principalement de rechercher l’absence de copies du gène SMN1, en cause dans la maladie, et de déterminer le nombre de copies du gène SMN2. Ainsi, on peut distinguer les types de SMA.
Traitements de l'Amyotrophie Spinale
Si l'amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire entraînant une nette réduction de l'espérance de vie, les choses ont considérablement évolué grâce à la recherche. La mise sur le marché de nouveaux traitements a permis de traiter plusieurs centaines d’enfants et d’adultes en France depuis 2016 et de freiner la dégénérescence de la maladie. Cependant, il faut souligner que la prise en charge de cette maladie reste lourde, délicate et contraignante pour les patients et leurs familles.
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Depuis quelques années, l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) connait une véritable révolution thérapeutique avec l’arrivée de trois traitements : le Spinraza®, le Zolgensma® et l’Evrysdi®. Plus ils sont administrés tôt, plus ils sont efficaces. Ils doivent être associés à une prise en charge symptomatique de cette maladie due à une dégénérescence des motoneurones, qui se manifeste par une faiblesse musculaire.
Le Nusinersen (Spinraza®)
Ce médicament, disponible en France depuis 2016, est administré trois fois par an (six fois la première année) par voie intrathécale (ponction lombaire). Il est généralement bien toléré et peut être réalisé en ambulatoire, avec une observation de plusieurs heures. Le Spinraza® (nusinersen) est un oligonulécotide antisens qui cible le gène SMN2 pour lui faire fabriquer la protéine SMN manquante. Il permet sa réexpression dans les motoneurones avec un bénéfice clinique réel, notamment sur la fonction motrice, d’importance variable selon les personnes, le type de SMA, l’âge de début du traitement… Des essais cliniques sont toujours en cours pour continuer à évaluer les effets du Spinraza.
La Thérapie Génique (Zolgensma®)
Cette thérapie consiste à injecter par voie intraveineuse une perfusion d'une heure contenant des particules virales avec un gène SMN1 complet, permettant au patient de produire à nouveau de la protéine SMN en continu. Disponible en France depuis 2019, elle est réservée aux nourrissons avec des formes sévères ou en présymptomatique, en raison des potentiels effets secondaires graves. Le Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) est un produit de thérapie génique qui vient suppléer le gène SMN1 défectueux par un gène SMN1 thérapeutique afin de fabriquer la protéine SMN, manquante dans la maladie. Commercialisé par Novartis, il a montré des effets positifs et durables dans le temps : amélioration des performances motrices et respiratoires, allongement de l’espérance de vie… Les bénéfices sont cependant variables d’une personne à l’autre. Plusieurs essais cliniques continuent d’évaluer ses effets dans différentes formes de SMA (type I, II, stade présymptomatique…). En France, plusieurs études sont en cours : l'essai SPECTRUM, une étude de suivi à long terme du Zolgensma®.
Le Risdiplam (Evrysdi®)
Ce médicament, disponible depuis 2020, est souvent utilisé en deuxième ligne après le Nusinersen, chez l'enfant ou l'adulte, si le premier traitement ne fonctionne pas ou en cas de difficultés pour les ponctions lombaires. Il s'administre par voie orale tous les jours. Développé par le laboratoire Roche, l'Evrysdi® (risdiplam) est un modificateur d'épissage qui augmente la quantité de protéine SMN en corrigeant la maturation du gène SMN2. Il améliore la fonction motrice avec une efficacité durable dans le temps, mais variable selon les personnes. Début juin 2025, la Commission européenne a autorisé une alternative à la solution buvable de l'Evrysdi® déjà disponible, avec une formulation en comprimé, stable à température ambiante, afin d’offrir plus d’indépendance aux malades. Des essais sont en cours pour continuer d'évaluer les effets de l'Evrysdi®, notamment en présymptomatique chez des nourrissons de moins de 6 semaines (essai RAINBOWFISH) ou de moins de 20 jours (essai PUPFISH).
Comment le type de traitement est-il décidé ?
La mise en place de ces traitements se fait au sein des consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires. Une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) regroupe plusieurs professionnels de santé experts de la maladie afin de choisir la meilleure prise en charge d’un patient en fonction des avancées récentes (publications, données en vie réelle…) et de leur expérience. Dans la SMA, où les traitements sont encore récents, le choix d’un traitement se décide au cas par cas au cours d’une RCP. Lorsque le nourrisson est très symptomatique à la naissance (SMA de type 0), il peut être proposé en RCP et décidé en accord avec les parents de l’enfant que le traitement n’est pas possible.
Prise en Charge Complémentaire
L’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) dispose désormais d’un arsenal thérapeutique innovant avec le Spinraza®, le Zolgensma® et l’Evrysdi®, qui ciblent la cause génétique de la maladie. Cependant, même s’ils peuvent améliorer considérablement le développement moteur et la qualité de vie des patients, ils ne permettent pas de guérir complètement la maladie.
C’est pourquoi une prise en charge pluridisciplinaire symptomatique, c’est-à-dire ciblant les conséquences de la maladie (symptômes), est nécessaire. Associée à un suivi médical régulier, elle empêche ou retarde la survenue de certaines conséquences de la faiblesse musculaire résiduelle et améliore le confort de vie au quotidien. Elle est adaptée au cas par cas et évolutive, en fonction des atteintes liées à la maladie (musculaire, respiratoire…) et des besoins de chaque personne.
La prise en charge orthopédique (kinésithérapie…) vise à limiter si nécessaire la fonte musculaire, à préserver la force musculaire et à entretenir la liberté des mouvements. Un suivi respiratoire doit être mis en place précocement, dès le diagnostic connu. Lorsqu'il existe une atteinte des muscles respiratoires, celle-ci requiert une prise en charge spécifique. En cas de troubles de la parole et/ou de difficultés à avaler, une rééducation spécifique par un orthophoniste limite la gêne qu'ils occasionnent. Il est souvent nécessaire d’utiliser des aides techniques pour se déplacer, communiquer, prendre soin de soi… Le conseil génétique permet d’évaluer le risque et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée à ce potentiel risque de développer ou de transmettre cette maladie.
Recherche et Perspectives d'Avenir
La France a joué un rôle essentiel dans la recherche sur la SMA, en particulier avec l'équipe de Judith Melki de l’hôpital Necker (Paris) dont les travaux ont abouti en 1995 à l’identification du gène SMN. Les chercheurs continuent d’étudier la maladie pour mieux la comprendre : mécanisme moléculaire en cause, rôle de la protéine SMN, marqueurs biologiques… D’autres médicaments sont en cours de développement, pour agir directement sur la production de protéine SMN, ou sur d’autres cibles (le muscle, la jonction neuromusculaire…) comme des anti-myostatines (apitegromab…)
Un registre français dans l'amyotrophie spinale proximale a été mis en place début 2020 avec pour objectif de collecter les données de toutes les personnes atteintes d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 en France. Une étude a mis en évidence l'intérêt de cet outil pour suivre l'évolution de la maladie à l'ère des traitements.
Les recherches et les avancées dans l'amyotrophie spinale infantile sont régulièrement abordées lors des conférences internationales dans le domaine des maladies neuromusculaires comme le congrès annuel de la World Muscle Society ou le colloque Myology organisé tous les 4 ans par l’AFM-Téléthon et pour la dernière fois du 22 au 25 avril 2024. SMA Europe, qui rassemble plusieurs associations représentatives des personnes atteintes de SMA en Europe, dont l’AFM-Téléthon, organise tous les 2 ans un congrès scientifique international sur l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1. La prochaine édition aura lieu du 12 au 14 mars 2026 à Budapest (Hongrie). Fin août 2025, le 1er symposium international de soins cliniques sur l'amyotrophie spinale, organisé par SMA Europe, s'est déroulé sur deux jours à Milan, en Italie. Un second rendez-vous incontournable est organisé annuellement aux États-Unis par l’association nord-américaine Cure SMA.
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