Introduction
L'infertilité est un problème de santé publique majeur qui touche de nombreux couples. Chez la femme, elle peut être due à divers facteurs, notamment l'immaturité des ovocytes. Cet article explore les causes de l'immaturité des ovocytes, les conséquences sur la fertilité et les traitements disponibles, y compris les avancées récentes en matière de maturation in vitro (MIV).
Le processus complexe de maturation des ovocytes
De la formation à la maturation
La fabrication naturelle des ovocytes au sein de l’ovaire féminin est un processus très long et complexe qui débute pour la petite fille dès sa vie in utero. La femme possède un stock de follicules ovariens avant la naissance (5 à 7 millions de follicules à 5 mois de gestation). Ce stock décroît dès la naissance (1 à 2 millions) et d'année en année (400 000 à la puberté, 25 000 à 37,5 ans, 10 000 à 40 ans et 1 000 à la ménopause). Toutes ces étapes de maturation constituent ce qu’on appelle la méiose, et permettent d’aboutir à des cellules qui n’auront pas 46 chromosomes, comme le reste des cellules du corps, mais seulement 23. Les ovocytes I se développent pendant les premiers mois de la grossesse. Ces cellules ont encore 46 chromosomes. On parle de « réserve folliculaire ». Celle-ci ne sera pas régénérée, et ne cessera de décroître, dès la vie in utero. A la puberté, le « stock » de follicules ne sera que d’environ 400 000 follicules.
Le rôle du cycle menstruel
Chaque mois, au début du cycle menstruel, des follicules mûrissent sous l'influence hormonale. Un seul d'entre eux atteint la maturité nécessaire pour donner un ovule mature, libéré vers le 14e jour du cycle (soit 14 jours après le debut des règles). Ainsi, le gamète femelle (ovule) peut être fécondé par un gamète mâle (spermatozoïde). Au cours du cycle menstruel féminin, lors de l’ovulation (expulsion hors de l’ovaire), un ovocyte I (parfois plusieurs) par cycle reprend sa division de méiose. Ce processus de maturation lié à l’ovulation se produit en lien avec tout le microenvironnement présent chez la jeune femme. La maturation intervient en réponse à des signaux complexes, régulés dans le temps, sous l’impulsion d’hormones, de facteurs de croissance et dans une dynamique liée à la présence de nutriments dans l’environnement folliculaire. Cette lente maturation a pour objectif un fort accroissement de la cellule ; il s’agit d’une « préparation » à une éventuelle fécondation. L’ovocyte II contient la moitié du matériel génétique qui contribue au futur zygote après la fécondation, mais aussi le génome mitochondrial et l’ensemble du cytoplasme du futur zygote.
Fenêtre de fertilité
Lors du cycle féminin, il existe une période de quelques jours pendant laquelle il est possible de tomber enceinte, c'est la fenêtre de fertilité. Elle se situe autour du moment de l'ovulation. Si nous prenons un cycle moyen de 28 jours, la fenêtre de fertilité se situe autour de l’ovulation vers le 14e jour (libération de l'ovule), entre 3 jours avant et 1 jour après l’ovulation. Les spermatozoïdes, quant à eux, vivent en moyenne 2 jours dans les voies génitales.
Causes de l'immaturité des ovocytes
L'immaturité des ovocytes peut être due à plusieurs facteurs, notamment :
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Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
Première cause d'infertilité chez la jeune femme, le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une maladie hormonale très fréquente. Elle se caractérise par un dérèglement hormonal, pouvant entraîner des troubles de l’ovulation. Chez certaines patientes, il existe une augmentation du taux de testostérone, normalement produit en petite quantité chez la femme, à l’origine de symptômes d’hyperandrogénie (pilosité anormale, alopécie, acné). Autrefois confondus avec des kystes sur les ovaires, d'où son appellation, il s'agit en réalité d'une multitude de follicules ovariens dont le développement est inachevée. Cette maladie entraîne une rareté, voire une absence d'ovulation. On observe un lien évident de cause à effet entre le surpoids, une alimentation trop riche en sucres chez les jeunes filles et la fréquence de ce syndrome. Ce tableau clinique est complété par L’échographie pelvienne qui révèle des ovaires micro polykystiques : c’est cet aspect des ovaires qui a donné son nom à ce syndrome : gros ovaires en échographie dont la plus grande dimension passe de 30mm à 50mm voire plus : chaque ovaire est le siège de multiples micro follicules (ou microkystes) de diamètre 4/8mm se répartissant classiquement sous la surface des ovaires. Le bilan hormonal - dosages sanguins biologiques hormonaux- est l’élément diagnostique essentiel : par rapport à l’intervalle de normalité les taux sanguins de testostérone plasmatique delta 4 androsténédione plasmatique et de LH sont élevés. Toutefois une patiente sur 3 porteuses d’un SOPK sera enceinte spontanément sans intervention médicale.
Insuffisance ovarienne ou baisse de réserve ovarienne
L'insuffisance ovarienne ou baisse de réserve ovarienne peut être une cause d’infertilité chez la femme. Une baisse de la qualité des ovocytes, une augmentation du sur-risque de fausse couches à répétition et d'anomalies chromosomiques fœtales sont souvent associées à l'insuffisance ovarienne. Comme dit précédemment, le stock de follicule diminue avec l'âge, surtout à partir de 40 ans, âge auquel 50 % des femmes ne peuvent plus tomber enceinte. Après 35 ans, l'insuffisance ovarienne est la première cause de l'infertilité chez la femme. Il s’agit d’une perte d’activité ovarienne avant 40 ans, définie par des critères spécifiques (absence de règles ou raréfaction des cycles, associée à une élévation de la FSH > 25 UI/L, et une baisse de l’oestradiol au bilan sanguin).
Anomalies génétiques
Les anomalies génétiques jouent un rôle prépondérant et sont impliquées dans les infertilités les plus sévères, comme l’insuffisance ovarienne. Il est donc important d’identifier ces causes génétiques afin de proposer un meilleur diagnostic et d’envisager, par la compréhension moléculaire des physiopathologies de l’ovogenèse, des alternatives thérapeutiques. Un type d’infertilité féminine, que nous avons appelé « déficience méiotique ovocytaire (DMO) », se caractérise par un échec de maturation de l’ovocyte. Les femmes atteintes de ce syndrome, produisent, malgré un cycle menstruel d’apparence normal, des ovocytes immatures qui ne sont pas aptes à la fécondation. Dans le cas d’une procréation médicalement assistée, ces ovocytes, récoltés après stimulations ovariennes, ne pourront donner des embryons. Le couple est alors stérile. Jusqu’à récemment, seul le gène TUBB8 (tubulin beta 8 class VIII), codant une isoforme de la tubuline, avait été identifié comme étant impliqué dans ce contexte d’infertilité. L’analyse génétique a permis d’identifier une mutation délétère dans le gène PATL2 (protein-associated with topoisomerase II homolog 2) dans 26 % des ADN de patientes analysés ; ces patientes présentant un phénotype en commun : un blocage des ovocytes au stade immature VG (Figure 1).
Autres facteurs
D'autres facteurs peuvent influencer la fertilité, comme le tabagisme (altération des étapes de reproduction chez la femme et de la qualité du sperme au niveau des testicules chez l'homme).
Impact de l'immaturité des ovocytes sur les traitements de fertilité
Fécondation in vitro (FIV)
Lors d'une FIV, une ponction contient un lot hétérogène d’ovocytes : certains sont parfaitement matures, d’autres le sont incomplètement, d’autres enfin sont totalement immatures. Les proportions de ces différentes catégories sont très variables d’une ponction à l’autre et il peut même se faire qu’il n’y ait aucun ovocyte parfaitement mature. Au laboratoire, seuls les ovocytes totalement immatures (c'est-à-dire sans maturité nucléaire et donc sans globule polaire) peuvent être repérés. On peut cependant apprécier grossièrement la maturité d'ensemble du lot d'ovocytes : plus le nombre d'ovocytes avec maturité nucléaire (avec globule polaire) est élevé, plus il y a de chances que les autres ovocytes avec maturité nucléaire soient parfaitement matures au plan cytoplasmique. Enfin, plus le nombre d'ovocytes recueillis est proche du nombre de follicules de grande taille, plus il y a de chances que les ovocytes les plus matures aient été prélevés.
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Que se passe-t-il si un ovocyte immature est fécondé ?
En règle générale, on peut dire qu’un ovocyte tout à fait mature est fécondable ; un ovocyte incomplètement mature a moins de chances de débuter une fécondation et s’il la débute, il a moins de chances de la terminer ; un ovocyte totalement immature a très peu de chances de débuter une fécondation et il ne la finira pas.
Traitements et techniques innovantes
Induction de l'ovulation
Une induction de l’ovulation par Citrate de clomiphène (clomid) peut être envisagée. Ce traitement oral associé à des estrogènes naturels et de la progestérone naturelle est efficace et simple d’utilisation car il ne nécessite pas le monitorage lourd et contraignant des autres méthodes de PMA (procréation médicale assistée). La PMA FIV ne sera envisagée qu’en cas d’échec des méthodes précédentes. La réponse au traitement inducteur est excellente en terme de nombre d’ovocytes obtenus. Positivement les femmes SOPK ont une meilleure réserve ovarienne et une fenêtre de fertilité plus longue ; tout se passe comme si le SOPK n’était qu’un mode d’expression d’une forme d’immaturité ovarienne qui avec le temps se régule spontanément et évolue vers des cycles ovulatoires normaux persistants plus tardivement que chez les femmes normo-ovulantes.
Maturation In Vitro (MIV)
La maturation in vitro (MIV), nouvelle méthode de procréation assistée, repose sur un procédé similaire à une FIV. Cependant, contrairement à celle-ci, la MIV consiste à prélever des ovocytes immatures. Ils sont ensuite rendus aptes à la fécondation directement en laboratoire. Une fois matures, ils sont fécondés grâce à une micro-injection. Ainsi, cette nouvelle méthode représente donc un réel espoir pour les femmes pour lesquelles la stimulation ovarienne n’était pas possible. De même, la maturation in vitro est préconisée chez les femmes ayant un syndrome d’ovaires polykystiques ou celles sous traitement pour un cancer. L’objectif des techniques de MIV est de réduire le recours aux hormones. Et donc d’éviter l’étape de la stimulation ovarienne, par injections d’hormones, qui visent à maximiser les chances de récupérer plusieurs ovocytes lors du prélèvement. Celles-ci présentent en effet des risques d’inconforts et d’effets secondaires, parfois graves. Pour certaines femmes, la stimulation ovarienne est contre-indiquée.
Fertilo : Une avancée prometteuse
Gameto, une société de biotechnologie basée au Texas, utilise des cellules souches pluripotentes induites (IPS), leur « technologie de cellules de soutien ovarien (OSC) » s’appelle Fertilo. Pour murir les ovocytes de manière artificielle et hors du corps, Fertilo recrée un environnement ovarien et mise sur la co-culture des ovocytes immatures avec des cellules de soutien ovarien (OSC) obtenus par la technique de reprogrammation dite IPS. D’après son concepteur, Fertilo imite un environnement ovarien jeune, reproduisant le processus de maturation naturel du corps en répondant aux besoins des ovules et en produisant les hormones et les nutriments nécessaires. Ces nouvelles techniques ont un potentiel de croissance immense.
IMSI (Injection Magnifiée de Spermatozoïde)
L’IMSI (Injection Magnifiée de Spermatozoïde) suit le même procédé que l'ICSI, à la seule différence que l’observation des spermatozoïdes se fait avec un microscope spécial. Il est alors possible grâce à l’IMSI, d’observer des détails qui ne sont pas visibles autrement. Par exemple, la structure de la tête. Si celle-ci présente des vacuoles (sortes de petits cratères), cela laisse supposer qu’il est probable que la fragmentation de l’ADN du sperme est trop importante pour permettre une naissance. Les premiers résultats montrent que cette technique est prometteuse : augmentation du taux d’implantation et diminution du taux de fausses couches.
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