Le diabète gestationnel (DG) est une condition qui affecte un nombre significatif de femmes enceintes. En France, environ 10 % des femmes enceintes sont concernées par le diabète gestationnel. La prise en charge initiale du diabète gestationnel repose sur des mesures hygiéno-diététiques, visant à améliorer l'équilibre glycémique et à limiter la prise de poids. Cependant, lorsque ces mesures ne suffisent pas, un traitement pharmacologique devient nécessaire. L'insuline a longtemps été le traitement de référence, mais les antidiabétiques oraux (ADO) comme le glibenclamide ont émergé comme une alternative. Cet article explore en profondeur l'utilisation du glibenclamide dans le traitement du diabète gestationnel, en analysant son efficacité, ses risques et les dernières études sur le sujet.
Diabète Gestationnel : Contexte et Prise en Charge Initiale
Le diabète gestationnel se caractérise par une hyperglycémie découverte pendant la grossesse. La prise en charge initiale du diabète gestationnel repose sur des règles hygiéno-diététiques, afin d’améliorer l’équilibre glycémique pour limiter les risques de complications, et sur la limitation de la prise de poids pour diminuer l’insulinorésistance. Des glycémies capillaires pré- et post-prandiales à chaque repas (4 à 6 fois/j) doivent être réalisées par autosurveillance. Si les objectifs glycémiques ne sont pas atteints, une insulinothérapie est alors proposée, tout en poursuivant le contrôle alimentaire.
Insuline : Le Traitement de Référence et Ses Inconvénients
L'insuline est le traitement de référence du diabète gestationnel lorsque les mesures diététiques ne suffisent pas. Un des avantages de l’insuline est, qu’en raison de son haut poids moléculaire, elle ne traverse pas la barrière placentaire, et il n’existe donc potentiellement pas d’effets secondaires fœtaux et néonataux. Cependant, bien que son efficacité soit démontrée, le traitement par insuline est contraignant. Il requiert le plus souvent 4 injections/jour, avec la nécessité de l’intervention d’un spécialiste endocrino-diabétologue pour l’adaptation des doses et, parfois, une courte hospitalisation.
Antidiabétiques Oraux : Une Alternative Prometteuse
Depuis quelques années, les antidiabétiques oraux (ADOs) sont devenus un traitement alternatif à l’insuline. Les biguanides (metformine, Glucophage®) et les sulfamides hypoglycémiants, comme le glibenclamide (Daonil®), ont l’avantage d’être des traitements oraux, moins coûteux, et mieux acceptés chez les patientes, même si ils ne dispensent pas de mesures diététiques et d’une surveillance glycémique pluriquotidienne. La plupart des sociétés savantes d’Obstétriques dans le monde approuvent l’utilisation des ADOs dans le traitement du DG au même titre que l’insuline. Cependant, cette utilisation n’est pas recommandée par le Collège National des Gynécologues Obstétriciens Français (CNGOF) et par la Société Francophone du Diabète (SFD). En France, les ADOs n’ont pas l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) pour leur utilisation chez la femme enceinte.
Glibenclamide : Mécanisme d'Action et Pharmacocinétique
La stimulation de la sécrétion d'insuline par le glibenclamide en réponse à un repas est d'une importance majeure. L'administration de glibenclamide chez le diabétique provoque une majoration de la réponse insulinotrope post-prandiale. Après administration orale, le glibenclamide est fortement absorbé (92 %). La concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 6 heures. Le glibenclamide est complètement métabolisé par le foie en 3 métabolites inactifs éliminés par voie biliaire (60 %) et par voie rénale (40 %).
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Posologie et Administration du Glibenclamide
La posologie initiale et les doses d’entretien du glibenclamide doivent être prudemment adaptées pour diminuer le risque d’hypoglycémie. Comme pour tout sulfamide hypoglycémiant, ce médicament peut prendre le relais d'un traitement antidiabétique sans période de transition.
Pour le traitement initial du diabète non insulinodépendant, la dose recommandée est de ½ comprimé avant le petit-déjeuner. Pour le traitement d'entretien, la posologie est de 1 comprimé 3 fois par jour immédiatement avant le repas avec 1/2 verre d'eau, avec un maximum de 3 comprimés par jour.
Études Cliniques Comparant Glibenclamide et Insuline
Plusieurs études se sont penchées sur la comparaison entre le glibenclamide et l'insuline dans le traitement du diabète gestationnel.
Essai Randomisé Français (Sénat et al.)
C’est ce qui a poussé le Professeur Marie-Victoire Sénat à monter en France un essai randomisé, multicentrique visant à comparer l’utilisation de glibenclamide oral ou d’insuline sous-cutanée dans la prévention des complications périnatales chez les nouveau-nés de femmes ayant un diabète gestationnel. L’essai, une étude de non infériorité, a été conduit entre mai 2012 et novembre 2016 dans 13 centres hospitaliers universitaires français et a porté sur 914 femmes ayant un diabète gestationnel diagnostiqué entre 24 et 34 semaines. Les femmes qui nécessitaient un traitement pharmacologique après 10 jours de régime étaient assignées de manière randomisée soit à recevoir du glibenclamide (n = 460), soit à recevoir de l’insuline (n = 454). Le critère d’évaluation principal était un critère composite de complications néonatales incluant la macrosomie, les hypoglycémies néonatales et l’hyperbilirubinémie.
Les résultats de cette étude ont montré que la fréquence du critère composite principal était de 27.6 % dans le groupe « glibenclamide » et de 23.4 % dans le groupe « insuline » avec une différence de 4.2 % (p = 0.19). Cependant, comme la limite de l’intervalle de confiance supérieur de la différence était de 10.5 %, ce qui excédait la limite préspécifiée de non infériorité de 7 %, ces données ne permettent pas de conclure que le glibenclamide n’est pas inférieur à l’insuline dans la prévention de complications périnatales. Pourtant ces résultats suggèrent que l’augmentation des complications ne dépasse pas 10.5 % en comparaison avec l’insuline. Ce résultat doit être contre-balancé par la facilité d’utilisation et la meilleure satisfaction des patientes sous glibenclamide.
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Essai Néerlandais Comparant Antidiabétiques Oraux et Insuline
Des chercheurs néerlandais ont mené un essai randomisé ouvert de non-infériorité comparant les antidiabétiques oraux au traitement standard à l’insuline. Ils ont recruté des femmes enceintes entre 16 et 34 SA ayant un diagnostic de diabète gestationnel (sans diabète préexistant) et dont la glycémie n’était pas sous contrôle après deux semaines de mesures diététiques. En tout, 820 femmes (âge moyen : 33,2 ans ; écart type : 4,7 ans) ont été randomisées en deux groupes. L’un recevait l’insulinothérapie standard selon le protocole local en vigueur (n = 411). L’autre recevait les antidiabétiques oraux (n = 409) : metformine 500 mg une fois par jour, augmentation à 1 000 mg par jour ou la plus forte dose tolérée ; en l’absence de contrôle de la glycémie, glibenclamide 2,5 mg avant chaque repas, pouvant être augmenté à 5 mg ; en cas d’échec, arrêt du glibenclamide et instauration d’une insulinothérapie.
Les résultats ont montré que 21 % des femmes du groupe prenant des antidiabétiques oraux ont dû recourir à l’insuline pour maintenir leur glycémie ; 23,9 % des enfants du groupe sous antidiabétiques étaient atteints de macrosomie, contre 19,9 % des enfants du groupe insuline, soit une différence de 4 % (IC à 95 % : - 1,7 %- 9,8 %). Or la marge de non-infériorité avait été définie à une différence de risque de 8 % ; cette valeur étant comprise dans l’intervalle de confiance, les auteurs ont conclu que les antidiabétiques oraux ne sont pas non inférieurs à l’insuline sur ce critère. Néanmoins, une hypoglycémie maternelle a été signalée chez 20,9 % des femmes du groupe antidiabétiques oraux, contre 10,9 % du groupe sous insuline - une différence significative.
Étude sur la Faisabilité du Glibenclamide (Daonil®)
Une étude a été menée pour étudier la faisabilité de l’utilisation des antidiabétiques oraux pendant la grossesse. Un traitement par le glibenclamide (Daonil®) a été instauré chez les patientes chez qui un diabète gestationnel avait été dépisté et insuffisamment équilibré avec le régime seul. Le suivi glycémique permettait de juger de l’efficacité du traitement et les auteurs ont recueilli les différents paramètres d’issues de grossesse.
Les résultats ont montré qu'un traitement antidiabétique a été instauré chez 37 patientes en moyenne à 26,7 SA. Dans 64,8 % des cas l’équilibre glycémique a été obtenu avec dans deux cas, le rajout d’un traitement par metformine. Il a été noté un ou plusieurs épisodes d’hypoglycémie dans 17 % des cas. Le taux de macrosomie (>4000g) était de 18,9 %. Celui de césarienne de 37,8 % et 10,8 % des nouveau-nés ont présenté une hypoglycémie transitoire.
Risques et Effets Secondaires du Glibenclamide
Comme tout médicament, le glibenclamide présente des risques et des effets secondaires potentiels.
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Hypoglycémie
Très fréquent : hypoglycémie (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Surdosage). Ces hypoglycémies peuvent être prolongées et sévères et ne sont pas toujours faciles à corriger. Une sélection soigneuse du patient, de la posologie utilisée ainsi qu'une information adéquate du patient sont nécessaires si l'on veut éviter des épisodes d'hypoglycémie.
Facteurs de risque d'hypoglycémie :
- Refus ou incapacité du patient à coopérer (particulièrement chez les sujets âgés) ;
- Dénutrition, altération de l'état général, prise irrégulière d'hydrates de carbone, régime hypocalorique.
- Insuffisance rénale et hépatique.
- Troubles endocriniens non compensés.
- Patients âgés.
- Ingestion d'alcool.
- Associations médicamenteuses susceptibles de majorer l'effet hypoglycémiant du glibenclamide.
Les symptômes modérés d'hypoglycémie sans perte de connaissance ni signes neurologiques, doivent être corrigés absolument par un apport glucidique, une adaptation de la posologie et/ou une modification du comportement alimentaire. Si un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide d'une solution glucosée concentrée (50%). Celle-ci doit être suivie d'une perfusion continue de solution glucosée plus diluée (à 10%) à la vitesse nécessaire au maintien d'une glycémie au-dessus de 100 mg/dl.
Autres Effets Indésirables
- Fréquent : éruptions cutanéo-muqueuses, nausées, diarrhées.
- Peu fréquent : gêne épigastrique.
- Fréquence indéterminée : hyponatrémie, prurit, éruption maculo-papuleuse, réactions bulleuses, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, photosensibilisation, manifestations d'hypersensibilité réactions allergiques ou pseudo-allergiques, urticaire, atteintes hépatiques (augmentation des enzymes hépatiques, hépatites cytolytique ou cholestatique), hyperéosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, aplasie médullaire et pancytopénie, prise de poids, élévations occasionnelles moyennes à modérées de l'urémie et de la créatinine, troubles visuels transitoires, effet antabuse en cas d'ingestion d'alcool pendant les repas, expression clinique d'une porphyrie, vascularite allergique cutanée ou viscérale.
Contre-Indications
Le glibenclamide est contre-indiqué dans les cas suivants :
- Hypersensibilité à la substance active, à d'autres sulfonylurées ou à l'un des excipients.
- Diabète de type 1.
- Insuffisance rénale ou hépatique sévère.
- Grossesse (en France, en raison de l'absence d'AMM).
- Allaitement.
- Patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Interactions Médicamenteuses
Plusieurs médicaments peuvent interagir avec le glibenclamide, augmentant ou diminuant son effet hypoglycémiant. Il est important d'informer le médecin de tous les médicaments pris.
- Associations contre-indiquées : Miconazole (voie générale, gel buccal).
- Associations déconseillées : Phénylbutazone, alcool, danazol.
- Associations faisant l'objet de précautions d'emploi : Bêta-bloquants (sauf esmolol), fluconazole, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, clarithromycine, érythromycine, chlorpromazine, glucocorticoïdes, bêta-2 mimétiques, bosentan.
Mises en Garde et Précautions d'Emploi
Plusieurs mises en garde et précautions d'emploi sont à prendre en compte lors de l'utilisation du glibenclamide.
- Hypoglycémie : Des hypoglycémies peuvent survenir sous sulfonylurées.
- Déséquilibre glycémique : L'équilibre glycémique d'un patient bénéficiant d'un traitement antidiabétique peut être menacé en cas de survenue des événements suivants: fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale.
- Echec secondaire : L'efficacité de tout hypoglycémiant oral, y compris le glibenclamide pour abaisser la glycémie au niveau souhaité, diminue au long cours chez certains patients.
- Analyses biologiques : La glycémie et la glycosurie doivent être surveillées périodiquement.
- Information du patient : Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, ainsi que les conditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à sa famille.
Glibenclamide et Mortalité Cardiovasculaire
Des études épidémiologiques suggèrent que l'utilisation du glibenclamide est associée à une augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire par rapport à un traitement avec la metformine ou le gliclazide.
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