Déclenchement de la FIV avec Decapeptyl : Protocoles Incontournables et Conseils Essentiels

La fécondation in vitro (FIV) est une technique d'assistance médicale à la procréation (AMP) qui implique la fécondation d'un ovule par un spermatozoïde en laboratoire. Un élément clé de la FIV est la stimulation ovarienne, qui vise à développer plusieurs follicules ovariens, contenant chacun un ovocyte. Le choix du protocole de stimulation ovarienne est crucial pour optimiser la réponse ovarienne et, par conséquent, les chances de succès de la FIV. Le déclenchement de l’ovulation est une étape importante du processus.

Importance du protocole de stimulation ovarienne

La réponse ovarienne à la stimulation est un facteur pronostique majeur dans la FIV. Bien que l'âge de la patiente soit un facteur pronostique en soi, la réponse au traitement de stimulation ovarienne est plus étroitement corrélée aux taux de grossesse. Il est donc essentiel que le clinicien de FIV propose à la patiente le protocole de stimulation le plus adapté à son cas, afin d'obtenir la meilleure réponse possible. De plus, il est important de tenir compte des réponses aux traitements antérieurs pour ajuster le protocole en conséquence.

L'ère où presque toutes les patientes recevaient un protocole de stimulation ovarienne avec un agoniste retard est révolue. La prescription du type de protocole doit être individualisée, bien que les paramètres permettant un choix approprié restent sujets à débat.

Protocoles avec agonistes du GnRH (GnRH-a)

Avant l'arrivée des antagonistes du GnRH, les protocoles avec GnRH-a représentaient plus de 90 % des protocoles utilisés en FIV. Les GnRH-a permettent d'éviter les ovulations prématurées et facilitent la programmation des cycles, ce qui est essentiel pour les centres de FIV importants. De plus, ils sont associés à une augmentation des taux de grossesse, principalement en raison de l'augmentation du nombre d'ovocytes.

On distingue deux types de protocoles utilisant les GnRH-a : les protocoles courts et les protocoles longs. L'administration d'un GnRH-a induit une décharge initiale de FSH et de LH (le « flare-up ») qui dure environ 7 jours avant de donner un état d'hypophysectomie médicale réversible par désensibilisation de l'hypophyse à l'action de la GnRH hypothalamique. En France, la Triptoréline est principalement utilisée, sous forme retard (Decapeptyl 3 mg®) ou rapide (Decapeptyl 0,1 mg®).

Protocole court

Le protocole court utilise le "flare-up", qui correspond à une élévation endogène de FSH, avant de prendre le relais par l'administration de gonadotrophine exogène. L'agoniste est administré du 2e au 9e jour du cycle et les gonadotrophines à partir du 4e jour. L'effet de désensibilisation du GnRH-a persiste au-delà du 7e jour, ce qui permet de mener le protocole de stimulation à terme sans poursuivre l'administration. Les taux élevés d'estradiol soutenus par l'administration exogène de FSH évitent les saignements associés à la fin du flare-up observé en cycle naturel. Un des inconvénients majeurs du protocole court est qu'il démarre au début du cycle et que la programmation est impossible. L'administration d'une pilule ou de progestatifs en fin de phase lutéale du cycle précédent permet de prolonger artificiellement le cycle et de programmer le début du traitement.

Protocole long

Le protocole long consiste à attendre la désensibilisation pour débuter le traitement. Une fois cette désensibilisation obtenue, le démarrage du traitement peut intervenir au moment choisi par le clinicien. En effet, l'absence de sécrétion de FSH empêche toute croissance folliculaire. C'est l'administration exogène de gonadotrophines qui fera débuter le cycle. Le protocole long peut être réalisé avec des GnRH-a d'action rapide (injections quotidiennes nécessaires) ou retard (forme à libération prolongée). Le début du blocage peut être proposé en début de phase folliculaire ou en fin de phase lutéale. En début de phase folliculaire, l'agoniste doit être débuté aussi tôt que possible, idéalement au 1er ou 2e jour du cycle, et au plus tard au 4e jour, pour éviter la formation de kystes due à l'effet flare-up. En phase lutéale, l'agoniste doit être donné à partir du 20e jour du cycle. L'administration en phase lutéale permet d'obtenir une désensibilisation plus rapide (10 à 15 jours) par rapport à l'administration en phase folliculaire (15 à 21 jours). En pratique, l'utilisation d'un produit retard est souvent débutée au début du cycle, mais il peut parfaitement être administré à J20. Les protocoles utilisant les produits d'action rapide (injections quotidiennes) sont souvent débutés en fin de phase lutéale, ce qui permet de diminuer la durée des injections pour obtenir la désensibilisation. Les deux inconvénients majeurs des démarrages en phase lutéale sont le risque théorique de grossesse avec administration de GnRH-a, et le fait qu'en cas de cycles irréguliers ou longs, le 20e jour du cycle n'est pas toujours en phase lutéale. On peut s'assurer que la patiente est en phase lutéale par la réalisation d'un dosage de progestérone qui doit être > 2ng/ml.

Il est aujourd'hui clairement établi que la dose de GnRH-a influence la réponse ovarienne. De plus, les conditionnements des agonistes disponibles en France n'ont pas réellement été mis en place avec des études de doses fines pour établir la dose minimale nécessaire. Il faut aussi savoir que les GnRH-a ont des puissances variables et qu'il existe des différences avec le produit choisi. Il est clair que certaines femmes répondent mal avec un protocole retard. Des études ont montré que la diminution de la dose d'agoniste utilisée permet d'améliorer la réponse ovarienne. L'utilisation d'un protocole débuté en phase lutéale réduit de plus la durée de traitement par GnRH-a et semble donner une réponse ovarienne meilleure. On peut de plus, diminuer la dose d'agoniste pour tenter d'améliorer encore plus la réponse.

Protocole agoniste faible dose

Le protocole agoniste faible dose consiste à débuter les injections de GnRH-a en fin de phase lutéale (J20) et à diminuer par 2 ou par 4 la dose quotidienne d'agoniste. Ces injections sont poursuivies jusqu'au déclenchement à la même dose. En effet, certains auteurs avaient proposé de diminuer (ou même d'arrêter) l'agoniste au début de la stimulation, mais des études ont montré que ces schémas avec paliers n'avaient pas d'intérêt.

Protocole pilule et agoniste du GnRH-a

Plus récemment, il a été proposé un protocole pilule et agoniste du GnRH-a. Ce protocole de double blocage serait intéressant chez les femmes à risque élevé de réponse forte. La patiente débute par une pilule administrée à partir du premier jour des règles pendant 24 à 28 jours. Au 20e jour du cycle, un protocole GnRH-a phase lutéale avec produits rapides est débuté. Il existe une dizaine de jours pendant lesquels la patiente prend simultanément la pilule et l'agoniste. Le reste du schéma est classique à l'arrêt de la pilule.

Protocole agoniste micro-dose

Pour être complet, il convient de décrire le protocole agoniste micro-dose qui ressemble au protocole court mais utilise des micro-doses (20 μg) injectées deux fois par jour pendant 7 jours. Il n'existe pas de possibilités en France de préparer des seringues pour les patientes (réglementation des pharmacies hospitalières et libérales) et la dilution est trop importante pour être simple. Ces micro-doses provoqueraient des micro-flare-up et ce protocole donnerait de bons résultats chez les mauvaises répondeuses.

Protocoles avec antagonistes du GnRH

Les antagonistes du GnRH entraînent un effondrement immédiat de LH et FSH. Ils n'induisent pas de flare-up et il n'est donc pas nécessaire d'attendre la phase de désensibilisation. Ils peuvent donc être administrés en cours de phase folliculaire pour prévenir la survenue d'un pic de LH. Il existe deux schémas d'utilisation des antagonistes du GnRH et deux produits à ce jour disponibles : le Cetrorelix (Cetrotide®) et le Ganirelix (Orgalutran®). L'antagoniste du GnRH (GnRH-nt) peut être donné en injections quotidiennes d'une dose faible (0,25 mg) ou avec une injection d'une dose plus forte (3 mg). L'administration peut se faire de manière fixe, dans lequel le GnRH-nt est administré à un jour fixe du cycle de stimulation ovarienne, ou de manière flexible lorsque l'administration est débutée en fonction de la réponse ovarienne.

Protocole doses multiples

Le protocole doses multiples consiste à administrer des doses quotidiennes de 0,25 mg de Cetrorelix ou Ganirelix. Ces injections sont débutées au 6e jour de stimulation dans les protocoles fixes et lorsque le follicule dominant atteint 14 mm dans le protocole flexible le plus utilisé. Ces injections sont poursuivies jusqu'au déclenchement de l'ovulation. Il est essentiel de ne pas oublier une injection pour ne pas prendre le risque d'un pic de LH.

Protocole dose unique

Le protocole dose unique consiste à administrer une dose de 3 mg de Cetrorelix (le Ganirelix n'est pas utilisé en dose unique). Cette injection est faite au 7e jour en protocole fixe et lorsqu'un follicule atteint 14 mm en protocole flexible. L'injection de 3 mg de Cetrorelix empêche tout pic de LH pendant 4 jours (96 heures). Si les critères de déclenchement ne sont pas atteints au bout de ces 4 jours, des injections quotidiennes de 0,25 mg doivent être débutées.

La programmation des cycles avec antagonistes du GnRH se fait avec la pilule. Il n'existe pas à ce jour d'études permettant de départager les protocoles dose unique et doses multiples et les produits Cétrorelix et Ganirélix.

Choix des protocoles

Les critères de choix des protocoles sont mal définis. Ils doivent évaluer la réponse ovarienne et prédire les réponses exagérées et le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Il faut également tenter de dépister les femmes à risque de mauvaise réponse. On se base en pratique essentiellement sur les tests dits de « réserve ovarienne », sur l'âge et sur la réponse antérieure si des traitements ont déjà été faits.

Évaluation de la réserve ovarienne

L'évaluation de la réserve ovarienne est aujourd'hui réalisée avec les dosages hormonaux. On dose la FSH, la LH et l'E2 simultanément au 3e jour du cycle. Les patientes avec une LH élevée (rapport LH/FSH>1) sont à risque d'hyperréponse ovarienne. On confirmera l'existence d'ovaires multifolliculaires à l'aide de l'échographie réalisée le même jour (J3). L'association d'une hypertrophie du stroma et d'une hyperandrogénie orientera vers un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Les élévations de FSH et/ou d'E2 font craindre une mauvaise réponse. Il faut toujours doser l'E2 avec la FSH car il existe un rétro-contrôle de la FSH par l'E2 et un E2 élevé (> 60-80pg/ml) est à considérer comme pathologique. L'E2 élevé est souvent associé à l'existence d'un ou plusieurs follicules >10 mm à l'échographie de J3 qui témoigne d'une accélération de la croissance folliculaire. Ceci est un signe d'insuffisance ovarienne a minima et est très péjoratif pour le pronostic.

Concernant la FSH, deux problèmes se posent dans l'interprétation des résultats : les fluctuations d'un cycle à l'autre et l'interprétation des valeurs du dosage. Il est clairement démontré qu'un seul dosage anormal est le reflet d'un mauvais pronostic. L'existence de contrôles normaux ne doit pas être considéré comme rassurant. Il semble également qu'il n'y a pas d'intérêt à traiter la patiente sur un cycle à FSH normale. Ceci n'améliore pas les chances de grossesse. Le deuxième problème est l'interprétation des valeurs du dosage, dont les seuils pathologiques varient en fonction du type de kit utilisé et donc du laboratoire. Il est en pratique très difficile de définir une norme valable quel que soit le laboratoire. Il faut donc travailler avec quelques laboratoires « de référence » dont on connaît bien les normes. Il est quand même possible de dire que les FSH>10UI/L sont pathologiques dans tous les laboratoires et que ces valeurs doivent faire considérer la patiente comme à risque de mauvaise réponse.

L'échographie de bilan au 3e jour du cycle permet le comptage des petits follicules antraux, qui est probablement le meilleur paramètre de la réponse ovarienne. Il existe en effet des réponses très faibles à FSH normale. Ce compte de petits follicules antraux est cependant dépendant des compétences de l'échographiste et de la qualité de l'appareil, qui conditionne la visualisation des follicules entre 3 et 7 mm. Les patientes ayant moins de 5 follicules par ovaire ont de fortes chances d'avoir une réponse insuffisante.

Choix du protocole en pratique

Patientes pour premier traitement à bilan normal : âge < 38 ans, FSH et E2 normaux, échographie à J3 normale, pas d'antécédent de mauvaise réponse. On choisira soit un protocole agoniste retard, soit un protocole agoniste rapide débuté en phase lutéale à dose normale (triptoréline 0,1 mg/j), soit un protocole antagoniste dose unique ou multiple. La dose initiale de gonadotrophine peut être de 150UI/j avec les protocoles agonistes rapides ou antagonistes dose unique ou multiple. Il semble préférable de débuter à 225UI avec le protocole retard. Différentes études ont montré que le protocole court était associé à des taux de grossesse inférieurs. Si certains médecins sont très satisfaits des protocoles antagonistes chez les « bonne répondeuses », d'autres retrouvent des résultats inférieurs en terme de grossesse.
Patientes avec « réserve » diminuée sans antécédent confirmé de mauvaise réponse : âge > 38 ans, FSH élevée et/ou E2 > 60pg/ml à J3, nombre de follicules à J3 faible (<6). Chez ces patientes, on choisira préférentiellement le protocole agoniste rapide phase lutéale demi-dose (triptoréline 0,05 mg/J). Les gonadotrophines sont débutées à 225 ou 300 UI. Certains restent attachés au protocole court avec agoniste.
Patientes avec un antécédent confirmé de mauvaise réponse : Il n'existe pas d'études prospectives randomisées de large effectif permettant de départager les différents protocoles. Si la mauvaise réponse a été observée avec un protocole agoniste retard, il faut proposer le protocole agoniste rapide phase lutéale demi-dose (triptoréline 0,05 mg/J). En cas de nouvel échec, on peut alors essayer un protocole antagoniste, voire un protocole agoniste court. Les doses quotidiennes de gonadotrophines peuvent être augmentées à 375 IU, il ne semble pas y avoir d'intérêt à des doses plus élevées qui peuvent améliorer inconstamment le nombre de follicules mais pas les taux de grossesse. On a récemment proposé à des femmes jeunes (<36 ans) de réaliser des cycles naturels modifiés par l'ajout d'antagoniste du GnRH. Ce protocole reste à évaluer sur de larges séries.
Patientes avec syndrome des ovaires micropolykystiques ou multifolliculaires : Ces patientes présentent un risque de réponse excessive et de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Il est souvent proposé un protocole agoniste retard avec doses initiales de gonadotrophine faible (150 ou 75 UI/j). Plus récemment, il a été proposé d'utiliser le protocole avec double suppression associant pilule et agoniste en phase lutéale.

Déclenchement de l'ovulation

Le déclenchement de l'ovulation est une étape cruciale du processus de FIV. Il s'agit de l'administration d'une injection d'hCG (hormone chorionique gonadotrope) ou d'un agoniste du GnRH pour induire la maturation finale des ovocytes et leur libération des follicules. Le moment du déclenchement est déterminé par la taille et le nombre de follicules matures observés lors des échographies de surveillance.

Préparation à la ponction folliculaire et au transfert embryonnaire

Avant la première fécondation in vitro (et avant remise de toute ordonnance de traitement), vous devez prendre rendez-vous en couple pour un entretien obligatoire avec un biologiste spécialisé du centre d’Assistance Médicale à la Procréation. Le but du traitement est de stimuler les ovaires pour faire grossir plusieurs follicules sur chaque ovaire (pour obtenir plusieurs ovocytes) tout en empêchant que les ovocytes s’échappent de l’ovaire (ovulation prématurée). La stimulation des ovaires se fait par des injections sous-cutanées quotidiennes de FSH naturelle ou recombinante (Menopur®, Fostimon®, Gonal F®, Puregon®, …), le soir à heure régulière, par une infirmière à domicile ou par vous-même, ou par une injection initiale sous cutanée de FSH recombinante (Elonva®) un mardi soir. La dose quotidienne de départ est variable, adaptée aux éléments de votre dossier. La stimulation des ovaires débute un mercredi soir ou un jeudi soir (sauf pour Elonva un mardi soir) (S1 = premier jour de stimulation). La surveillance de la stimulation ovarienne pour adaptations du traitement la semaine qui suit se fait par échographies + prises de sang. La ponction a lieu entre le lundi et le vendredi de la dernière semaine. Pour empêcher l’ovulation prématurée, plusieurs types de traitements sont réalisables : protocole « long agoniste » (injection unique intramusculaire de DECAPEPTYL 3 mg dès le début des règles de votre mois d’inscription et début de la stimulation des ovaires environ 15 jours après cette injection un mercredi ou un jeudi), protocole « court agoniste » (injections sous cutanées quotidiennes de DECAPEPTYL 0.1 mg ou de SYNAREL à partir du 20ème jour des règles qui précèdent votre mois d’inscription et début de la stimulation le mercredi ou le jeudi qui suit les règles), ou protocole « antagoniste » (injections sous cutanées quotidiennes de CETROTIDE ou d’ORGALUTRAN une fois la stimulation ovarienne débutée, entre le 6ème et le 9ème jour de stimulation). L'hospitalisation en ambulatoire pour la ponction a lieu le surlendemain du déclenchement. Le transfert embryonnaire a lieu en général 2 à 3 jours après la ponction, parfois 5 jours après (transfert de blastocystes), sur les indications du biologiste. Le nombre d’embryon(s) transféré(s) proposé dépend de l’âge de la conjointe, de la qualité des embryons avec présence ou non d’embryon(s) surnuméraire(s), du rang de la tentative, du déroulement du traitement. On peut transférer 1 ou 2 embryons, exceptionnellement 3 embryons. Le transfert embryonnaire est un geste habituellement simple et indolore. Un repos de 10 min est préconisé après le transfert. La fécondation in Vitro (FIV) est une aide médicale à la procréation qui reproduit la fécondation en laboratoire. Pour cela, on utilise un traitement hormonal de stimulation ovarienne par de la FSH (+/_ associée à de la LH) qui se présente sous forme injectable sous cutanée, et doit être renouvelé toutes les 24 heures environ. La réponse au traitement de stimulation ovarienne est évaluée par des échographies pelviennes par voie vaginale, associées à des dosages hormonaux. Pour récupérer les ovocytes, contenus dans les follicules matures, une intervention chirurgicale est nécessaire. Elle est réalisée dans un bloc opératoire, par guidage échographique par voie vaginale, sous anesthésie locale ou générale. 24 heures plus tard, on observe les ovocytes mis en fécondation et l’on détermine si la fécondation s’est produite et l’évolution initiale des embryons. Le biologiste aura au préalable disposé dans ce cathéter, le ou les embryons dans une microgoutte de milieu de culture (liquide). Les embryons ne sont pas visibles à l’œil nu. Le cathéter après le transfert est remis au laboratoire qui vérifie qu’il est bien vide. Si d’autres embryons que celui/ceux transféré(s) évoluent bien, le laboratoire pourra les conserver par congélation (cryoconservation embryonnaire). Après le transfert embryonnaire, il vous sera indiqué à quelle date procéder au test de grossesse : 14 jours après la fécondation, donc 14 jours après la date de la ponction.

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Déclenchement de la FIV avec Decapeptyl : Protocoles et considérations