Dépistage Précis de la Trisomie 13 et 18 : Découvrez l’Approche Révolutionnaire de l'Hôpital Américain de Paris

Introduction

Le dépistage prénatal des anomalies chromosomiques a connu des avancées significatives ces dernières années, notamment avec l'introduction du Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI). L'Hôpital Américain de Paris s'est positionné comme un acteur clé dans ce domaine, offrant aux femmes enceintes des options de dépistage à la fois précises et accessibles. Cet article explore en détail le dépistage de la trisomie 13 et 18 à l'Hôpital Américain de Paris, en mettant en lumière les techniques utilisées, les avantages et les considérations éthiques associées.

Évolution du Dépistage Prénatal Non Invasif

Jusqu’à récemment, le dépistage prénatal non invasif des anomalies chromosomiques reposait sur le dosage d’HCG et PAPPA dans le sérum maternel, combiné à la mesure de la clarté nucale. Le taux de faux positifs engendré était d’environ 5 % et le taux de détection compris entre 80 et 95 % en fonction de la stratégie de dépistage utilisée.

Depuis l’introduction du DPNI en 2011, la place du DPNI dans le dépistage prénatal a fait l’objet de nombreuses évolutions. Initialement proposé uniquement aux femmes présentant un risque élevé d'anomalies chromosomiques, le DPNI est désormais envisagé pour un plus large éventail de patientes.

Le DPNI, basé sur l'analyse de l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel, offre une excellente sensibilité pour le dépistage des trisomies, notamment les trisomies 21, 13 et 18. Ce test de dépistage des trisomies basé sur la présence d’ADN circulant, dérivant du placenta dans le sang maternel, a une excellente sensibilité.

Techniques de Dépistage Utilisées

Le séquençage multiple en parallèle des fragments d’ADN maternel et placentaires (appelé aussi d’origine fœtale et intitulé fraction fœtale (FF) dans le sang maternel) est réalisé de manière conjointe. Le séquençage avec quantification peut être aléatoire ou focalisé et suivi par la quantification ou l’exploitation des polymorphismes d’un seul nucléotide. Les technologies de microarray (puce ADN ) peuvent aussi être utilisées pour quantifier l’ADN. L’analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.

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DPNI à l'Hôpital Américain de Paris : Un Aperçu

L'Hôpital Américain de Paris a été l'un des premiers établissements en France à proposer le DPNI. En 2013, il était l'un des rares lieux en France offrant cette technologie. L'hôpital a joué un rôle pionnier dans l'adoption et le développement du DPNI, contribuant ainsi à améliorer l'accès à ce test pour les femmes enceintes.

L'Hôpital Américain de Paris adresse ses prélèvements à des laboratoires aux États-Unis.

Avantages du DPNI

Haute Sensibilité et Spécificité

Le DPNI offre une sensibilité et une spécificité élevées pour le dépistage des trisomies 13 et 18, réduisant ainsi le nombre de faux positifs et de faux négatifs par rapport aux méthodes de dépistage traditionnelles.

Non-Invasif

Le DPNI est une procédure non invasive qui ne comporte aucun risque pour la mère ou le fœtus. Il nécessite uniquement une simple prise de sang maternel.

Dépistage Précoce

Le DPNI peut être réalisé dès le premier trimestre de la grossesse, permettant ainsi un dépistage précoce des anomalies chromosomiques. En effet, l’étude de la clarté nucale et des marqueurs sériques dès 11/11 SA ½ permet en général un diagnostic par biopsie de villosité choriale à partir de 12/12 SA ½ et quand une anomalie est diagnostiquée, les parents qui désirent avoir recours à une IMG peuvent encore y avoir accès par aspiration.

Réduction du Nombre d'Amniocentèses

Le DPNI permet de réduire considérablement le nombre d'amniocentèses, une procédure invasive qui comporte un risque de fausse couche. Sans conteste dans la zone ½ à 1:250 le DPNI permet d’éviter 96 % des prélèvements et, dans les risques intermédiaires, il est désormais justifié d’informer les patientes de la possibilité de DPNI et de l’intérêt des échographies orientées.

Limites et Considérations

Toutes les techniques de dépistage génétique ont un risque résiduel de faux négatif. Ce sont donc bien des techniques de dépistage et non de diagnostic comme seul l’établissement du caryotype fœtal après amniocentèse ou biopsie de trophoblaste peuvent le permettre.

Il faut cependant noter qu’à partir du moment où la prévalence d’une affection diminue dans la population étudiée, la valeur prédictive d’un test positif diminue. Alors qu’en population à haut risque (supérieur à 1/250), la valeur prédic-tive d’un test non invasif est supérieure à 90 voire 99 %, en population générale, elle ne dépasse pas 50 %.

En cas d’anomalies morphologiques ou d’hyperclarté nucale supérieure à 3.5 voire 3 mm, les patientes doivent comprendre que si l’on désire avoir un diagnostic chromosomique le plus précis possible, la réalisation d’un caryotype avec une analyse chromosomique en CGH Array (ACPA) est nécessaire.

Conseil Génétique

L’ACMG recommande, avant tout test non invasif, une consultation de conseil génétique expliquant le risque d’aneuploïdie, de translocation, microdélétion, et détaillant ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques). Le but de ce conseil génétique est de faciliter la prise de décision par la patiente dès lors que lui ont été expliqués les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles en prenant leurs VPP et VPN (valeurs prédictives positives et négatives). La mise à disposition de ces informations permet aux patientes, au travers de leur propre système de valeurs, leurs convictions philosophiques, culturelles, ou religieuses, d’aboutir à une décision éclairée, dont les conséquences, limites, incertitudes doivent être clairement exposées.

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Délai de Rendu des Résultats

Le délai de rendu des résultats a aussi une influence sur la décision de s’orienter vers une attitude invasive ou non invasive. Il faut donc être vigilant à ce que l’évolution prévisible vers un diagnostic non invasif proposé à toutes les femmes fasse appel à des tests de délai de réponse rapide (8/10 jours maximum) et soit accessible tôt dans la grossesse afin de ne pas pénaliser les patientes par une prise éventuelle de décision d’IMG après 15/16 SA.

Risque Résiduel

Dépistage Élargi et Considérations Éthiques

Depuis plusieurs années, les laboratoires spécialisés dans le dépistage non invasif ont mis au point des outils permettant de dépister d’autres pathologies que les trisomies 21, 13, et 18. Ceci peut inclure le dépistage des trisomies 16 et 22, des anomalies des chromosomes sexuels, de nombreuses microdélétions impliquées dans des pathologies foetales graves, des délétions supérieures à 7 Mb sur chaque chromosome.

L’ACMG conseille d’informer toutes les femmes enceintes sur la possibilité de réaliser un dépistage des anomalies des chromosomes sexuels par étude de l’ADN fœtal dans le sang maternel. De nombreuses interrogations éthiques concernent la possibilité de dépister un syndrome de Turner ou un syndrome de Klinefelter en anténatal sur l’ADN fœtal dans la circulation maternelle. Il est légitime de se demander en quoi il serait moins éthique de les dépister sur un test non invasif et de confirmer le diagnostic par amniocentèse, alors que ces anomalies sont mises en évidence quotidiennement lors de l’établissement du caryotype foetal, et que de nombreuses informations peuvent être apportées aux couples confrontés à ce diagnostic.

Il existe de nombreux risques potentiels dans le cas du dépistage des anomalies des chromosomes sexuels, à commencer par l’anxiété parentale, le risque de discrimination ou de regard différent des parents, amis, société, la possibilité de demandes d’IMG. Quand le diagnostic est fortuit, une demande d’IMG est exprimée dans environ 11 à 15 % des cas, le recours systématique à un généticien ou à un pédiatre spécialisé permettant d’en diminuer les demandes.

A contrario, faire appel à des groupes de discussion, parler à l’enfant de sa particularité chromosomique peut être un processus graduel sur plusieurs années avec aide de professionnels et est susceptible de lui donner accès à une prise en charge plus adaptée. Un diagnostic précoce permet la mise en place de stratégies compensatrices visant à améliorer le pronostic : orthophonie vers l’âge de 5 ans, psychomotricité, prise en charge par psychologues, pédiatres, endocrinologues (consultation tous les 3 mois / Hôpital de jour tous les ans) 80 % des patients présentant un syndrome de Turner ne présentent pas de déficit intellectuel, les autres ayant un retard de 5 à 10 points de QI par rapport à la fratrie, avec un QI verbal nettement supérieur au QI performances (repérage, arithmétique…). Dans 20 % des cas, une scolarité adaptée est nécessaire et il existe un manque d’autonomie, des difficultés d’orientation temporo-spatiale, de mémorisation, d’attention, de coordination motrice, en mathématiques, un retrait dans la vie sociale…Si retard mental est associé, il est nécessaire de chercher un autre remaniement chromosomique associé. Les patients atteints de syndrome de Klinefelter présentent un déficit intellectuel modéré avec un QI moyen compris entre 85 et 90 (-20 par rapport à la fratrie), un QI performance supérieur au QI verbal, des difficultés à écouter, à enregistrer les consignes, un déficit de mémoire auditive. Un retard d’acquisition de la lecture, une labilité de l’attention, immaturité, sentiment d’insécurité, timidité, défaut de jugement, difficultés à se référer aux pairs, constituent une fois sur 2 le motif de consultation. L’ajustement psycho-social difficile est rencontré dans : 30-40 % des cas.

Les bénéfices potentiels du screening des anomalies des chromosomes sexuels sont nombreux ; un diagnostic précoce peut permettre une prise en charge plus précoce et une meilleure prise en charge. Dans le cas d’un syndrome de Turner, l’administration de GH peut permettre d’’augmenter la taille finale ; l’identification d’une cardiopathie permet une prise en charge anténatale plus adaptée. Dans le cas d’un syndrome de Klinefelter, il est important de diminuer le risque d’ostéoporose et de tenter d’augmenter la fertilité. Un traitement substitutif par la testostérone dès11-12 ans dès que le dosage de testostérone est inférieur à la normale et que le taux de gonadotrophines est élevé permet d’obtenir une apparence physique plus masculine, une augmentation de la pilosité (visage et pubis), une amélioration de l’estime de soi, une diminution de la fatigue et de l’irritabilité, une augmentation de la libido, de la force et de la densité osseuse.

Dépistage des Microdélétions

Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies; leur risque est indépendant de l’âge maternel. On considère qu’il existe des microdélétions et des micro-duplications à traduction clinique dans 1 à 1.7 % des grossesses, leur risque étant similaire à celui de trisomie 21 chez les patientes de moins de 30 ans alors que leur pronostic intellectuel est moins bon que celui de la T21. Leur revue en détail en justifie le dépistage :- Le syndrome de Di George causé par la délétion 22q11.2 est une anomalie chromosomique congénitale fréquente, dont la prévalence est de 1/2 000. Une délétion de 3 Mb contribue pour 87 % de l’ensemble des DGS (Di George Syndrome). Cette anomalie est caractérisée le plus souvent par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience. Le syndrome de délétion 22q11.2 présente un phénotype clinique qui varie de modéré à sévère. Le DGS est commun et représente la 2e cause de malformation cardiaque congénitale, plus commun dans la tétralogie de Fallot que la T21, la 1ère cause d’anomalies du palais (fentes palatines, labiales, palatines sous-muqueuse, dysfonction vélo-pharyngée). Il représente également la 2e cause de retard mental après la trisomie 21 et est impliqué dans environ 2.4 % des retards mentaux. Cause fréquente de troubles d’apprentissage, le syndrome de Di George a une morbidité significative : touche tous les organes (problèmes immunitaires, endocrines, gastro-intestinaux) - déficits cognitifs variables et troubles psychiatriques. Son risque n’est pas corrélé à l’âge maternel. Sa grande variabilité peut empêcher un diagnostic précoce et est susceptible d’aggraver le pronostic. Son diagnostic anténatal est difficile puisque 30 % des fœtus n’ont pas de cardiopathie ni de fente palatine et 50 % n’ont pas de malformation rénale. Poser le diagnostic d’un syndrome de Di George va permettre préparation et programmation aussi bien sur les plans médical que psychologique et également une réduction des coûts liés aux diagnostics tardifs ou non faits. Or, 70 à 90 % ont des difficultés d’apprentissage et 25 % seront schizophrènes à l’âge adulte. Nécessité d’une prise en charge multidisciplinaire toute la vie, à l’origine de difficultés de vies au quotidien, justifiant une prise en charge précoce et adaptée, seule susceptible de réduire la morbidité du syndrome.

- Les délétions 15q11q12 sont à l’origine des syndromes de Prader-Willi et d’Angelman dont la prévalence est de 1/20000. 70 % des syndromes de Prader-Willi sont secondaires à des délétions 15q paternelles; 60 à 75 % syndromes d’Angelman s’expliquent par des délétions 15q maternelles. Le retard mental est constant pour ces deux affections. Le diagnostic échographique du syndrome d’Angelman est impossible.

- Les délétions 1p, 4p, 5p s’accompagnent souvent d’une hypotrophie ; la dysmorphie faciale est peu accessible aux échographies de routine et le pronostic intellectuel est catastrophique pour les 3 anomalies, beaucoup plus sévère que dans le cas de la T21.

- Les trisomie 16 et trisomie 22 représentent la première cause de trisomie à la conception. Elles sont pourvoyeuses d’avortements spontanés, le plus souvent précoces, mais pouvant se produire jusqu’à 15-16 SA, d’où l’intérêt de les dépister à 12 SA. Des trisomies 22 homogènes sont rapportées chez quelques enfants vivants avec difficultés d’apprentissages. Des trisomies 16 confinées au placenta, sous formes de mosaïques, se compliquent classiquement de retards de croissance intra-utérins sévères. La notion d’un résultat positif de dépistage non invasif de trisomie 16 doit entrainer la réalisation d’une amniocentèse complémentaire et de mettre en place une surveillance échographique spécifique.

Place de l'Échographie

L’échographie garde toute sa place pour valider les résultats d’analyse sur trophoblaste direct, s’assurer de l’absence d’anomalie anatomique dans le cadre d’un DPNI, aider à l’évaluation pronostique et thérapeutique des anomalies anatomiques, ou des syndromes malformatifs. En concordance avec les recommandations de l’ACMG, toutes les patientes pourraient être informées des possibilités de dépistage génétique étendu aux microdélétions, anomalies des chromosomes sexuels, trisomies 16 et 22, anomalies supérieures à 7 Mb en étude pan-génomique. Dans certaines situations obstétricales difficiles et échographiques complexes, le DPNI permet d’éviter un prélèvement invasif potentiellement dangereux tout en diminuant considérablement le risque résiduel d’aneuploïdie. Ces situations doivent bien sur être discutées au sein des structures spécialisées des centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal.

Information et Consentement

L’information pré-test est fondamentale et ne saurait se résumer à un formulaire de consentement signé à la va-vite. Les femmes ne sont conscientes que c’est un dépistage que lorsqu’elles ont un résultat positif, en particulier lorsqu’il s’agit d’un faux positif. Cette difficulté dans l’information s’explique facilement. Les documents d’information sont rédigés par des médecins et des biologistes spécialisés sur le DPNI. Ces documents sont donc d’une nature quasi scientifique. Ils ne partent pas de l’expérience et du vécu des personnes, et il faut donc un niveau culturel et éducationnel très élevé pour comprendre au moins partiellement ce qui est écrit.

Consultation Dédiée

Dans l’idéal, ce que les associations de patients proposent c’est qu’une consultation dédiée aux examens de la grossesse soit mise en place avec un point vraiment important sur ces dépistages. Cela permettrait aux couples et aux femmes de pouvoir anticiper leurs choix et non pas de devoir décider au moment du résultat, alors qu’ils sont sidérés par la nouvelle. Il nous a été expliqué que c’était impossible, car cela ferait beaucoup trop de consultations supplémentaires. Pourtant c’est bien en amont qu’il faut expliquer les bases du parcours de DPNI. Aux Pays-Bas, ces consultations existent. Elles ne sont pas toujours assurées par des médecins ou des sages-femmes, mais par des personnes spécialement formées. Ces consultations permettent également d’expliquer le parcours des échographies et de rappeler aux intéressés qu’ils ont le droit de dire oui ou non à ce qui leur est proposé, qu’il n’y a plus d’examens obligatoires.

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Dépistage de la Trisomie 13 et 18 à l'Hôpital Américain de Paris : Une Approche Avancée