L'étude des cellules de Langerhans dans le placenta révèle des aspects cruciaux de l'hématopoïèse embryonnaire, des interactions immunitaires materno-fœtales et de la protection contre les agents pathogènes. Cet article explore le rôle de ces cellules immunitaires spécialisées dans le contexte placentaire, en tenant compte des processus de développement, des mécanismes de régulation et des implications potentielles pour la santé maternelle et fœtale.
Introduction à l'Hématopoïèse et au Développement Immunitaire
L'hématopoïèse, ou formation des cellules sanguines, est un processus fondamental qui se déroule en plusieurs étapes durant le développement embryonnaire. Initialement, l'hématopoïèse embryonnaire chez les mammifères se produit en trois vagues successives, chacune ayant lieu dans des sites spécifiques et produisant des types cellulaires distincts. Les deux premières vagues se déroulent dans le sac vitellin extra-embryonnaire, tandis que la troisième vague apparaît dans la région de l'aorte-gonade-mésonéphros (AGM) à l'intérieur de l'embryon. Cette dernière est à l'origine de l'hématopoïèse adulte, entraînant la formation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui assurent une production continue de cellules sanguines tout au long de la vie.
Les Vagues Successives d'Hématopoïèse
Lors de la première vague d'hématopoïèse, trois types de cellules sanguines sont produits : les érythrocytes primitifs exprimant des globines embryonnaires, les mégacaryocytes et les macrophages. Les deuxième et troisième vagues embryonnaires sont caractérisées par la formation de cellules multipotentes définitives, notamment des progéniteurs érythromyéloïdes (EMP) dans les îlots sanguins du sac vitellin et des cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans l'aorte dorsale. Un endothélium hautement spécialisé, appelé endothélium hémogénique, se forme également lors de ces vagues.
L'Hématopoïèse dans l'Aorte Dorsale et le Rôle des Signaux BMP
Dans l'aorte dorsale, la niche où sont produites les CSH est mise en place sous le contrôle des signaux BMP produits par le mésenchyme sous-aortique. Une population de cellules endothéliales de l'aorte dorsale dérivant des somites (endotome) et exprimant le gène Meox1 produit également des signaux nécessaires à la genèse de cette niche. La région hématopoïétique est restreinte à la moitié ventrale de l'aorte dorsale par la présence de Noggin, un inhibiteur de BMP, produit par les somites en position dorsale par rapport à l'aorte.
Le Rôle des Facteurs de Transcription et des Voies de Signalisation
La voie NOTCH intervient également dans ce processus complexe : la signalisation DLL4/NOTCH1 active le programme endothélial, tandis que la signalisation JAG1/NOTCH1 le bloque pour déclencher la spécification hémogénique. Les cellules endothéliales du sac vitellin et de l'aorte dorsale expriment les gènes Tek ou Ly6a. La formation à la fois d'EMP dans le sac vitellin et de CSH dans l'aorte dorsale nécessite la participation du facteur de transcription Runx1 et de son partenaire, CBFb. De plus, l'expression du facteur de leucémie hépatique (HLF) marque spécifiquement le développement des CSH dans l'embryon et n'est pas exprimé dans les EMP.
Lire aussi: Structure et définition de la couche cellulaire corporelle
Parmi les nombreux facteurs de transcription impliqués dans le système hématopoïétique, TAL1/SCL est un régulateur essentiel. Cette protéine hélice-boucle-hélice basique est non seulement au sommet de la hiérarchie des facteurs de transcription impliqués dans la spécification hématopoïétique, mais est également essentielle pour la fonction des cellules souches hématopoïétiques adultes et pour la maturation terminale des lignées individuelles de différenciation hématopoïétique. Les embryons avec knock-out SCL meurent au 9,5ème jour de développement en raison de l'absence d'érythropoïèse primitive et de myélopoïèse dans le sac vitellin.
Migration des CSH et Colonisation des Sites Hématopoïétiques
L'entrée dans la circulation des CSH leur permet de migrer vers les futurs sites hématopoïétiques. Après une brève période d'expansion des CSH dans le placenta, le foie fœtal devient le site principal de l'hématopoïèse définitive jusqu'à ce que les CSH migrent vers la rate et la moelle osseuse juste avant la naissance. L'hématopoïèse splénique reste active jusqu'à environ 2 semaines après la naissance.
Les Cellules de Langerhans dans le Placenta : Un Acteur Clé de l'Immunité Maternelle-Fœtale
Les cellules de Langerhans (CL) sont des cellules dendritiques (CD) immatures présentes dans l'épiderme et les muqueuses, y compris le placenta. Elles jouent un rôle essentiel dans la surveillance immunitaire et la présentation des antigènes aux lymphocytes T, initiant ainsi des réponses immunitaires adaptatives.
Rôle des Villosités Choriales
Elément fonctionnel du placenta contenu dans la chambre intervilleuse et qui, en contact avec le sang maternel, permet les échanges fœtomaternels.Émanée de la plaque choriale placentaire, elle-même faite du trophoblaste et de la couche mésenchymateuse associée, elle apparaît dès la 3ème semaine de la grossesse à partir des travées syncytiales qui unissent les faces maternelle et fœtale de la chambre intervilleuse et qui délimitent les lacunes. Ce sont les villosités trophoblastiques ou villosités choriales primitives. Chacune est constituée d’un axe mésenchymateux contenant des capillaires provenant des vaisseaux sanguins fœtaux. Tapissée par une couche de cellules syncitiotrophoblastiques recouvrant une couche de cellules cytotrophoblastiques, elle constitue alors une villosité choriale de deuxième génération. Cette double couche cellulaire sépare la circulation fœtale sanguine du sang maternel répandu dans les lacunes situées entre l’endomètre et la plaque choriale placentaire. Elle se raccorde aux vaisseaux allantoïdiens au 21ème jour et permet l'établissement de la circulation fœtale placentaire.Les villosités dirigées vers la caduque réfléchie dégénèrent au 2ème mois, celles dirigées vers la caduque basale poursuivent leur croissance. Elles se ramifient entre le 2ème et le 4ème mois en troncs villositaires de premier, deuxième et troisième ordres et sont constituées de villosités atteignant la face maternelle (villosités crampons) et de villosités flottant dans la chambre intervilleuse (villosités libres). L'ensemble de chaque pédicule villositaire constitue un cotylédon placentaire : on en compte 20 à 40 dans un placenta. Ces modifications morphologiques s'accompagnent d'une disparition du cytotrophoblaste. Après le 4ème mois, le nombre et la taille des villosités augmentent. Ce sont les villosités choriales de troisième génération.
Présence et Fonction des CL dans le Placenta
Dans le placenta, les CL sont situées à proximité des cellules trophoblastiques, qui forment la barrière entre la circulation maternelle et fœtale. Cette localisation stratégique permet aux CL de surveiller l'environnement maternel à la recherche d'agents pathogènes et d'antigènes fœtaux.
Lire aussi: Conséquences du microchimérisme gestationnel
Rôle dans la Tolérance Immunitaire Maternelle
L'une des fonctions essentielles des CL dans le placenta est de contribuer à la tolérance immunitaire maternelle envers le fœtus. Pour ce faire, les CL peuvent induire la différenciation de lymphocytes T régulateurs (Treg), qui suppriment les réponses immunitaires potentiellement dangereuses pour le fœtus.
Défense Contre les Infections Virales
Les CL jouent également un rôle dans la défense contre les infections virales, notamment contre le VIH. Bien que les études sur les interactions entre la contraception hormonale et le VIH aient mis en évidence des effets variables et parfois contradictoires, il est établi que les CL peuvent capturer le VIH et le transmettre aux lymphocytes T CD4+, favorisant ainsi la dissémination du virus. Cependant, il est important de noter que les œstrogènes peuvent diminuer le niveau des CL dans l'épithélium vaginal, réduisant potentiellement le risque de transmission du VIH.
Implications Cliniques et Perspectives Futures
La compréhension du rôle des CL dans le placenta est essentielle pour améliorer la prise en charge des grossesses à risque, notamment en cas d'infections virales ou de complications immunitaires. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes précis par lesquels les CL régulent l'immunité materno-fœtale et pour développer des stratégies thérapeutiques visant à moduler leur activité en fonction des besoins cliniques.
Les Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) et leur Régulation
Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) soutiennent la production de sang tout au long de la vie et sont les unités fonctionnelles lors de la greffe de moelle osseuse. L’énorme quantité de cellules sanguines produites chaque jour chez l’homme (environ un milliard) repose sur un nombre suprenamment petit de CSH (quelques dizaines de milliers à quelques centaines de milliers chez l’Homme selon diverses estimations). Les CSH sont capables de s’auto-renouveler pour maintenir leur pool tout en produisant toutes les cellules sanguines matures par différenciation en progéniteurs multipotents (MPP) et en cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) avec des potentiels de différenciation plus limités.
Hétérogénéité Fonctionnelle des CSH
La population des CSH est fonctionnellement hétérogène en termes : (i) de cinétique du cycle cellulaire (avec certaines CSH se divisant seulement 5 fois durant les 2 ans de vie d’une souris), (ii) de capacité d’auto-renouvellement et (iii) de potentiel de différenciation, et ces sous-types peuvent être distingués par des marqueurs tels que CD229 et le facteur von Willebrand. Chez les adultes, les CSH sont essentiellement quiescentes (on les appelle les LT-HSC pour cellules souches hématopoïétiques à long terme), ce qui les protège de stress d’origine externe et limite les risques de mutations. Leur nombre est étroitement régulé dans des conditions d’équilibre, consistant en <0,01 % des cellules de la moelle osseuse chez la souris.
Lire aussi: Mécanismes du Développement Ovarien
Activation des CSH en Réponse aux Besoins Hématopoïétiques
En réponse aux demandes hématopoïétiques aiguës telles qu’une grande perte de sang, une myéloablation, une infection ou une grossesse, les CSH modifient deux aspects de leurs comportements à l’état d’équilibre afin d’augmenter la production des cellules hématopoïétiques nécessaires. Premièrement, les CSH quiescentes réintègrent le cycle cellulaire pour proliférer ou se différencier par des divisions cellulaires symétriques ou asymétriques, et deuxièmement, elles se déplacent de la moelle osseuse vers les tissus extramédullaires, tels que la rate. L’acide rétinoïque s’oppose à cette activation des CSH.
Facteurs Intracellulaires et Voies de Signalisation
Les cellules souches hématopoïétiques à long terme (LT-HSCs) en quiescence dans la moelle osseuse possèdent des mitochondries courtes et fragmentées, une activité mitochondriale réduite ainsi qu’un faible niveau d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Si trop de ces CSH sortent de quiescence, leur population diminue après une phase d’expansion initiale car de la différenciation précoce est induite. Des études d’ablation génique chez la souris ont montré que les inhibiteurs du cycle cellulaire, en particulier les inhibiteurs des CDK, à savoir p21, p27 et p57, sont essentiels au maintien des CSH adultes. La kinase dépendante des cyclines CDK6 est également impliquée : les CSH en quiescence profonde n’expriment pas CDK6, contrairement aux CSH capables de se remettre à proliférer plus rapidement lors d’une stimulation mitogène. L’expression forcée de CDK6 dans les CSH à quiescence profonde accélère leur sortie de quiescence.
La perte de Prdm16 dans les cellules souches hématopoïétiques adultes aboutit à un appauvrissement du pool de ces cellules. Les CSH doivent aussi exprimer le facteur de transcription Bmi-1. En absence de ce facteur, les souris meurent en 2 mois faute d’avoir renouvelé leurs globules rouges et blancs. Les CSH ont des taux de synthèse protéique inférieurs à ceux des progéniteurs aux potentialités plus restreintes qu’elles génèrent. Les CSH sont particulièrement sensibles aux altérations de la synthèse des protéines et une augmentation même modeste de la synthèse des protéines entraîne une altération de l’auto-renouvellement. Cela vient notamment d’une hypophosphorylation des facteurs d’initiation de la traduction 4E-BP1 et 4E-BP2.
Rôle de la Thrombopoïétine et de la Voie JAK/STAT
Le maintien de la capacité d’auto-renouvellement des CSH nécessite que de multiples paramètres soient maintenus dans leur niche. L’auto-renouvellement et l’homéostasie des CSH repose ainsi par exemple sur la liaison de la cytokine thrombopoïétine à son récepteur Mpl. L’inactivation génétique de Mpl, Jak2 et Stat5 entraîne une altération de l’homéostasie des CSH et une défaillance progressive de l’hématopoïèse. La voie JAK/STAT est impliquée dans le contrôle de l’hématopoïèse et de nombreuses autres étapes du développement et de la physiologie du système immunitaire. En plus de ces signaux activateurs, Jak2 est également inhibé par les protéines Socs et Lnk. L’inactivation de Lnk augmente l’activité de Jak2 et la taille du pool de CSH dans le moelle osseuse.
Interactions Cellulaires et Matrice Extracellulaire
La voie Notch qui est active dans les CSH est nécessaire pour maintenir leur capacité d’auto-renouvellement et éviter une différenciation trop importante. Les cellules souches hématopoïétiques interagissent aussi avec les cellules stromales voisines et les intégrines participent à ces jonctions. L’interaction entre l’intégrine α4β7 et MadCam-1 est essentielle pour le recrutement des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse soit au cours du développement, soit au cours de transfusions. Il existe aussi des mécanismes rétroactifs de contrôle de la quiescence des CSH. Les mégakaryocytes (les cellules qui génèrent les plaquettes) ont un effet stimulant sur cette quiescence via des sécrétions de CXCL4, de TGFβ1 ou de thrompoïétine.
tags: #cellules #de #Langerhans #dans #le #placenta