Introduction
Le développement des organes génitaux est un processus complexe et finement régulé, orchestré par une cascade d'événements génétiques et moléculaires. Chez les mammifères, le sexe est déterminé par les chromosomes sexuels, XX pour les femelles et XY pour les mâles. Cependant, la différenciation des gonades, les organes reproducteurs primaires, en ovaires ou testicules, est un processus dynamique qui peut être influencé par des facteurs génétiques et environnementaux. Cet article se concentre sur le développement des cellules ovariennes chez l'embryon de souris, en mettant en évidence les acteurs clés et les mécanismes impliqués dans ce processus crucial.
Origine et Migration des Cellules Germinales Primordiales
Quel que soit l’organisme concerné, les cellules germinales ne naissent pas dans les gonades mais sont spécifiées très tôt dans le développement embryonnaire bien avant que les gonades ne se forment. Elles sont mises à part rapidement et ne participent pas aux feuillets embryonnaires, ectoderme/mésoderme/endoderme. Bien que les mécanismes de détermination des cellules germinales ont varié au cours de l’évolution, certains acteurs sont remarquablement conservés tels que les protéines Vasa et Nanos qui lient des ARN.
Chez la souris, les cellules germinales migrent dorsalement vers la crête génitale en développement entre le jour embryonnaire (E) 8,75 et E9,5.
Le Primordium Adrénogonadal et la Formation des Crêtes Génitales
Les crêtes génitales, structures mésodermiques dérivées du mésoderme intermédiaire associé au mésonéphros, sont les sites où se développent les gonades. Les précurseurs des cellules qui peuplent les crêtes génitales dérivent de cellules multipotentes qui peuvent donner soit les gonades, soit les cellules de la corticosurrénale.
Vers E10,5 chez la souris, les cellules multipotentes du primordium adrénogonadal se séparent en deux populations, permettant le développement des crêtes génitales où se développent les gonades et de la glande cortico-surrénale (cortex surrénalien). Les cellules qui génèrent les gonades ont une voie de signalisation canonique Wnt/β-caténine plus active. Une prolifération cellulaire intense se produit dans les crêtes génitales à partir de E10,5 chez la souris et de la 4ème semaine chez l’Homme. C'est après E10,5 que cette gonade bi-potentielle se différencie en testicule ou en ovaire. Les cellules de soutien deviennent soit des cellules de Sertoli, soit des cellules folliculaires.
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Détermination Ovarienne : Le Rôle de Wnt/β-caténine et Foxl2
À partir de la gonade bipotentielle, les ovaires se développent avec un programme génétique précis chez les embryons sans chromosome Y. Les cordons de cellules en formation au centre de la gonade dégénèrent et ce sont des cordons de cellules à la périphérie qui se développent, donnant les cellules folliculaires. Les cellules les plus proches des ovocytes deviennent les cellules de la granulosa tandis que les cellules les plus éloignées deviennent les cellules de la thèque. Ces processus de développement dépendent de l’expression de Wnt4 et la R-spondine qui accentue son effet : ensemble, ils activent fortement la voie canonique Wnt/β-caténine. Cette voie aboutit à l’inhibition de l’expression de Sox9 qui ne peut plus agir pour faire produire des testicules.
Une quantité normale de Wnt4 est nécessaire pour éviter que FGF9 induise l’expression de SOX9 dans des gonades de souris XX. Ainsi, une production insuffisante de WNT4 peut aboutir au développement de testicules à la place des ovaires chez un foetus XX (syndrome SERKAL). A l’inverse, une quantité trop forte de la voie de signalisation canonique Wnt/β-caténine peut aboutir à un développement d’ovaires chez des patients XY. Cela peut être provoqué par une duplication d’une région du chromosome 1 qui contient les gènes WNT4 et R-SPONDINE.
En parallèle de la voie Wnt/β-caténine, le gène Foxl2 codant un facteur de transcription à boîte Forkhead voit son expression activée dans les ovaires et il est essentiel pour la mise en place de l’organisation des cellules folliculaires autour des ovocytes. Si on le délète chez l’adulte, les cellules folliculaires changent d’aspect et présentent des caractères rappelant les cellules de Sertoli avec l’expression de Sox9 qui est activée. Foxl4 est donc un facteur essentiel au maintien de l’identité féminine des structures ovariennes car il empêche leur transdifférenciation en structures masculines. La répression qu’exerce Foxl2 sur l’expression de Sox9 se fait de manière conjointe avec le récepteur alpha aux œstrogènes ESR1. Foxl2 a aussi d’autres actions qui potentialisent les œstrogènes. Il augmente la transcription d’un gène codant une enzyme impliquée dans la synthèse des œstrogènes, l’aromatase Cyp19a1.
Le Rôle Crucial de SOX9 dans la Détermination Testiculaire et son Inhibition dans les Ovaires
Chez les embryons mâles, le facteur de transcription SRY, codé par le gène Sry du chromosome Y, active l'expression de Sox9, ce qui entraîne la détermination des cellules de Sertoli à partir de E10.5. SRY maintient l’expression de Dmrt1 qui était jusque là exprimé dans la gonade bipotentielle et dont l’expression s’éteint dans les ovaires en absence de SRY. Dmrt1 réprime l’expression de Foxl2 qui dirige le développement des ovaires et l’inhibition forcée de Dmrt1 aboutit au développement de cellules folliculaires ovariennes malgré l’expression de SRY. SRY provoque la production de prostaglandine D2 qui est nécessaire pour qu’un nombre suffisant de cellules soit déterminé en cellules de Sertoli. Ces cellules prolifèrent abondamment, faisant quadrupler de volume la gonade jusqu’à E13,5. Les cellules de Sertoli s’aggrègent ensuite pour former les cordons séminifères (à 7 semaines de développement chez l’Homme). Les cordons restent pleins jusqu’à la puberté.
Cependant, dans les ovaires en développement, l'expression de Sox9 est inhibée par la voie Wnt/β-caténine, empêchant ainsi la différenciation des cellules de Sertoli et permettant la formation des cellules folliculaires. Foxl2 inhibe le gène Sox9 durant toute la vie, permettant le maintien des cellules folliculaires, et que la levée d'inhibition du gène Sox9 déclenche, chez la souris adulte, la reprogrammation de ces cellules ovariennes en cellules semblables aux cellules de Sertoli et de Leydig.
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Développement des Canaux de Müller et Régression des Canaux de Wolff
En dehors des gonades, se développent les canaux nécessaires au fonctionnement de l’appareil génital. Le canal de Wolff est initialement le canal du mésonéphros qui constitue le rein embryonnaire. Ce rein disparaît à la fin du 2ème mois du développement embryonnaire chez l’Homme, ne laissant qu’une partie du canal de Wolff qui donne naissance à l’épididyme, aux canaux déférents et aux vésicules séminales sous l’influence de la testostérone produite par les cellules de Leydig dans les testicules.
Les canaux de Müller sont maintenus car, en absence de cellules de Sertoli, il n’y a pas de production d’hormone anti-müllerienne. Sous l’action des œstrogènes, les canaux de Müller donnent les oviductes, l’utérus et la partie haute du vagin. Les canaux de Wolff qui ont besoin de recevoir de la testostérone pour survivre meurent par apoptose.
Influence de l'Environnement et des Facteurs Externes
Le développement des organes génitaux est en grande partie déterminé par les gènes, même si l’environnement peut jouer un rôle plus ou marqué selon les cas. Chez les Mammifères, les organes génitaux sont déterminés par les chromosomes sexuels (XX = femelle; XY = mâle) et c’est la présence du chromosome Y qui est déterminante, même s’il n’est pas le seul à intervenir.
Dans un article de Sciences et Avenir du 4 juin 2025, on apprend qu’une forte carence de fer produit une féminisation d’embryons mâles de souris. Une étude japonaise publiée dans Nature révèle qu’une carence sévère en fer durant la gestation peut modifier la différenciation sexuelle chez la souris. En effet, un manque important de fer empêche l’enzyme KDM3 d’activer le gène Sry, indispensable au développement des testicules, entraînant ainsi la formation d’ovaires chez certains embryons mâles XY.
Implications pour la Fertilité et les Anomalies du Développement Sexuel
La compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent le développement des cellules ovariennes est essentielle pour élucider les causes de l'infertilité et des anomalies du développement sexuel. Des défauts dans ces processus conduisent à des anomalies pouvant aller jusqu’à l’inversion de sexe.
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Par exemple, une production insuffisante de WNT4 peut aboutir au développement de testicules à la place des ovaires chez un foetus XX (syndrome SERKAL). A l’inverse, une quantité trop forte de la voie de signalisation canonique Wnt/β-caténine peut aboutir à un développement d’ovaires chez des patients XY. Cela peut être provoqué par une duplication d’une région du chromosome 1 qui contient les gènes WNT4 et R-SPONDINE.
La manipulation des cellules souches IPS pour créer des ovocytes et donner naissance à des souris offre de nouvelles perspectives pour le traitement de l'infertilité, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour transposer cette technologie à l'homme.
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