Introduction
La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie chromosomique caractérisée par la présence d'un troisième exemplaire, partiel ou entier, du chromosome 21. C'est la trisomie la plus fréquente et elle peut être détectée pendant la grossesse grâce au dépistage prénatal. Cette condition génétique entraîne des conséquences physiologiques et physiques, et augmente le risque de développer certaines pathologies. Cet article explore en détail le rôle des protéines, en particulier celles liées au chromosome 21, et leurs implications dans la trisomie 21.
Qu'est-ce que la Trisomie 21 ?
Normalement, les humains possèdent 23 paires de chromosomes, soit un total de 46 chromosomes. Parmi ces chromosomes, 44 sont organisés en 22 paires chromosomiques communes aux deux sexes, appelées autosomes. Les deux chromosomes restants sont les chromosomes sexuels, XX chez la femme et XY chez l'homme. Dans la trisomie 21, le chromosome 21 est présent en trois exemplaires au lieu de deux, ce qui entraîne un excès de gènes portés par ce chromosome (environ 300) et déséquilibre le fonctionnement de l'organisme.
Les Différentes Formes de Trisomie 21
Il existe plusieurs formes de trisomie 21, la plus fréquente étant la trisomie 21 libre, complète et homogène.
- Trisomie 21 libre : Les trois chromosomes 21 sont séparés les uns des autres. Elle représente 95% des cas.
- Trisomie 21 complète : La trisomie concerne la totalité du chromosome 21.
- Trisomie 21 homogène : La trisomie 21 est observée dans toutes les cellules examinées.
- Trisomie 21 par translocation : (5 % des cas) correspond à la situation où le chromosome 21 supplémentaire n’est pas libre, mais lié à un autre chromosome (chromosome 21 transloqué).
- Trisomie 21 partielle: Représente le cas où seule une portion de chromosome 21 est en excès.
Dans certains cas, on observe une trisomie 21 en mosaïque, où des cellules à 47 chromosomes (avec trois chromosomes 21) coexistent avec des cellules à 46 chromosomes (avec deux chromosomes 21). La proportion des deux catégories de cellules dépend du moment où l'anomalie s'est produite dans l'organisme.
Prévalence et Risques
La prévalence de la trisomie 21 à la naissance est estimée en France à 1 cas sur 2 000 naissances vivantes. Toutes les femmes peuvent avoir un enfant atteint de trisomie 21, mais le risque augmente avec l'âge maternel. La trisomie 21 n'est généralement pas héréditaire, sauf dans les cas de trisomie 21 par translocation où l'un des parents est porteur de la translocation. Les parents qui ont déjà eu un enfant atteint de trisomie 21 peuvent bénéficier d’analyses génétiques et de conseils génétiques pour évaluer le risque potentiel de survenue de trisomie 21 lors d’une prochaine grossesse.
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Dépistage Prénatal
En France, toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge, sont informées de la possibilité de recourir au dépistage de la trisomie 21 fœtale. Le dépistage combiné du premier trimestre, associant la mesure de la clarté nucale fœtale par échographie et le dosage de marqueurs sériques maternels, permet de calculer un niveau de risque. Depuis 2017, le test ADN libre circulant, qui analyse le caryotype du fœtus à partir d'un échantillon de sang maternel, peut être proposé aux femmes dont le risque estimé est compris entre 1 sur 1 000 et 1 sur 51. Chez les femmes dont le risque est supérieur à 1 sur 51, l’étude du caryotype après choriocentèse ou amniocentèse reste recommandée en première intention.
Rôle des Protéines Codées par le Chromosome 21
Le chromosome 21, bien que le plus petit chromosome humain, contient environ 255 gènes. La présence d'un troisième exemplaire de ce chromosome entraîne une surexpression des gènes qu'il porte, ce qui perturbe le fonctionnement normal de l'organisme. Parmi ces gènes, certains jouent un rôle particulièrement important dans le développement et la physiopathologie de la trisomie 21.
Le Gène APP (Amyloid Precursor Protein)
Le gène APP, situé sur le chromosome 21, code pour la protéine précurseur amyloïde (APP). Cette protéine est impliquée dans le développement de la maladie d'Alzheimer (MA). La trisomie 21 partage avec la MA une cause génétique commune, liée à la présence sur le chromosome 21 du gène APP (Amyloid precursor protein), qui code le précurseur des peptides amyloïdes impliqués dans le développement de la MA. La surexpression du gène APP dans la trisomie 21 conduit à une production accrue de peptides amyloïdes, qui s'accumulent dans le cerveau et contribuent au développement de la MA. La maladie d’Alzheimer (MA) est devenue la première cause de décès chez les patients porteurs de trisomie 21.
Le Gène CBS (Cystathionine β-Synthase)
Le gène CBS (cystathionine bêta-synthase) est également localisé sur le chromosome 21 et est donc présent en triple exemplaire dans la trisomie 21. L'enzyme CBS, produite par ce gène, catalyse la production de sulfure d'hydrogène (H2S), un gaz intracellulaire. La surexpression de l'enzyme CBS dans la trisomie 21 conduit à un excès de production de H2S, qui peut avoir des effets toxiques sur les mitochondries, les structures cellulaires responsables de la production d'énergie. Cette toxicité cellulaire peut contribuer aux déficits cognitifs observés dans la trisomie 21. La diminution de la quantité de gaz H2S permet à la cellule de retrouver son fonctionnement normal.
Autres Gènes Importants
D'autres gènes situés sur le chromosome 21 pourraient également jouer un rôle dans la trisomie 21, notamment DYRK1A, RCAN1 et USP16. Ces gènes sont impliqués dans divers processus cellulaires, tels que le développement neuronal, la plasticité synaptique et la réponse au stress. Leur surexpression pourrait contribuer aux déficits cognitifs et aux autres manifestations de la trisomie 21.
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Implications Cliniques et Suivi Médical
La trisomie 21 est une maladie génétique qui touche toute la personne. L'expression de la maladie entraîne des signes communs à tous les patients, mais avec une grande variabilité d’une personne à l’autre. La conséquence la plus marquante est la déficience intellectuelle, d’intensité variable, touchant les capacités d’abstraction, associée à des signes physiques particuliers.
Une prise en charge adaptée et un suivi médical particulier sont nécessaires dès la naissance pour prévenir les risques de complications et offrir la meilleure qualité de vie possible aux enfants porteurs de la trisomie 21. Un projet coordonné et personnalisé, avec une intégration scolaire et sociale en milieu ordinaire, est crucial.
Suivi Cardiologique
Le suivi cardiologique est essentiel tout au long de la vie des personnes atteintes de trisomie 21. Une consultation cardiologique de principe est recommandée tous les 3 à 5 ans en l'absence de pathologie connue.
Suivi Endocrinien
Le suivi endocrinien reste indispensable durant toute la vie. Une atteinte thyroïdienne biologiquement significative est retrouvée chez 50 % à 70 % des patients avec trisomie 21. Une surveillance annuelle du dosage de la TSH et de la T4 libre est justifiée, car les troubles thyroïdiens peuvent apparaître à tout âge.
Gestion du Poids et du Sommeil
Surpoids et obésité sont très prévalents chez les personnes atteintes de trisomie 21, favorisés par un mode de vie sédentaire, des troubles du comportement alimentaire et la prise de traitements neuroleptiques. Une attention particulière doit également être apportée aux troubles du sommeil, notamment le syndrome d'apnée obstructive du sommeil, qui est source de nombreuses complications. Une polygraphie ou une polysomnographie régulière (par exemple, tous les 3 à 5 ans après 35 ans) peut être nécessaire.
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Suivi Sensoriel et Bucco-Dentaire
Pour éviter un surhandicap et améliorer les conditions du vieillissement, le suivi sensoriel revêt une grande importance. Les pathologies ophtalmologiques, dont la prévalence est de 70-80 % dès l’âge de 30-40 ans, sont nettement plus élevées que dans la population générale. La santé bucco-dentaire est aussi un champ important du suivi, car les patients sont exposés à un risque accru de foyers infectieux et de maladies parodontales sévères.
Suivi Neurologique
Sur le plan du développement neurologique celui-ci se fait tout au long de l’enfance et à l’âge adulte il est important d’aider très tôt ces enfants qui vont devenir des adultes et leurs familles.. Les pédiatres aident les enfants avec trisomie 21 dès les premiers jours de la vie, en détectant de possibles pathologies associées. Ces pédiatres suivent ces enfants et leur famille avec un suivi régulier et peuvent être amenés à prescrire certains options thérapeutiques pour contrôler des anomalies hormonales ou des infections par exemple, ou prescrire des séances paramédicales ( kinésithérapie, orthophonie..). Ils vont proposer de détecter des apnées du sommeil préjudiciables à l’apprentissage en particulier. Plus tard, à l’âge adulte, les personnes avec trisomie 21 doivent continuer ce suivi et permettre une détection précoce de potentielles autres pathologies.
Perspectives Thérapeutiques
Si la médecine sait soigner les complications, et si les rééducations sont une grande aide, on n’a pas encore trouvé le moyen d’atténuer la déficience intellectuelle des personnes atteintes de trisomie 21. C’est le handicap le plus important qui l’empêche d’être totalement libre et autonome. Concernant la déficience intellectuelle en elle-même, il est aujourd’hui scientifiquement envisageable de la corriger. Plusieurs approches sont à l’étude.
- L’inhibition de certains gènes spécifiques du chromosome 21 semble la piste la plus avancée (approche par le génotype).
- L’intervention sur la transmission défectueuse des neurones entre eux est également prometteuse (approche par le phénotype).
- Et la mise au silence du 3ème chromosome 21 dans son entier, bien que plus lointaine, est une piste sérieuse.
L’objectif est de proposer des actions thérapeutiques le plus tôt possible et d'aider les enfants et adultes à acquérir plus facilement une autonomie, en facilitant leurs capacités d’apprentissage.
Recherche sur l'Enzyme CBS
L’équipe du Pr. Csaba Szabo de l’Université de Fribourg, travaille sur l’action de l’enzyme CBS et sur les conséquences de sa surexpression. Elle cherche aussi à réduire l’action du CBS dans un modèle de rat trisomique. Ces études sont des étapes préalables au développement d’un médicament.
Vieillissement et Trisomie 21
Veiller à offrir les meilleures chances d’un vieillissement réussi est un des rôles du médecin traitant, chez ces patients à risque élevé de maladie d’Alzheimer, et qui présentent fréquemment des comorbidités. De façon générale, ces patients ont une réserve physiologique diminuée, ils sont plus « fragiles » que les personnes de la population générale du même âge. Il est donc crucial d'assurer un suivi médical régulier et adapté pour prévenir et traiter les complications associées à la trisomie 21, et ainsi améliorer la qualité de vie et l'espérance de vie des personnes atteintes.
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