La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie chromosomique fréquente. Moins connue est la trisomie 21 en mosaïque, une forme particulière où coexistent des cellules avec et sans le chromosome 21 supplémentaire. Cet article explore les aspects de la trisomie 21 en mosaïque, en particulier en relation avec le placenta, un organe vital pendant la grossesse.
La trisomie : une anomalie chromosomique
On parle de "trisomie" lorsqu'il y a un chromosome supplémentaire dans l'organisme. Un individu a normalement 46 chromosomes (22 paires + XX ou XY (selon le sexe)). La trisomie 21 a été découverte par un groupe de médecins français : Marthe Gautier, Jérôme Lejeune et Raymond Turpin.
L'origine de la trisomie se situe soit au moment de la méiose, le processus qui aboutit à la formation des cellules reproductrices, soit durant les premières divisions du zygote, après la fécondation. C'est une anomalie chromosomique constitutionnelle causant des anomalies du développement embryofoetal. Elle entraîne une variabilité de signes d'une personne à une autre. "Certaines personnes auront des malformations cardiaques ou des problèmes de thyroïde, d'autres des difficultés de langages ou encore des difficultés de développement intellectuel plus ou moins importantes.
Selon la nature de l’anomalie chromosomique, il existe plusieurs formes de trisomie 21 :
- la trisomie 21 libre et homogène : la personne est porteuse de trois chromosomes 21 entiers au lieu de 2. Chaque cellule contient 47 chromosomes au lieu de 46 ;
- la trisomie en mosaïque : la personne concernée est porteuse de deux catégories de cellules, les unes, normales avec 46 chromosomes, les autres avec 47 chromosomes, dont trois chromosomes 21 ;
- la trisomie par translocation : la personne concernée possède deux chromosomes 21 libres, le troisième n’est pas libre mais lié à un autre chromosome :
- la trisomie partielle : seule une seule partie du chromosome 21 est en surnombre.
La trisomie 21 en mosaïque : une forme particulière
On distingue principalement deux formes de trisomie 21 :
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- la trisomie 21 "libre homogène" : elle touche 95% des personnes atteintes de trisomie 21.
- la trisomie "en mosaïque" : elle représente aussi 2 à 3% des cas.
"On parle de trisomie 21 en mosaïque lorsque les cellules à 47 chromosomes, dont 3 chromosomes 21, coexistent avec des cellules (normales) à 46 chromosomes, ayant 2 chromosomes 21", nous explique le Dr Clotilde Mircher, généticienne et chef de service de la consultation de l'Institut Jérôme Lejeune. Il s'agit de ce qu'on appelle une "coexistence" de cellules avec trisomie 21 et de cellules sans trisomie 21. "La notion de mosaïque signifie que l'individu est constitué de cellules qui ont des différences au niveau de leur constitution génétique. Cela va entraîner deux populations cellulaires", précise le Dr Sanlaville.
La trisomie en mosaïque existe aussi pour les autres chromosomes, "on peut avoir des trisomies 18, 13… en mosaïque", d'après le Dr Sanlaville.
Il est très difficile de savoir quel sera l'impact clinique d'une trisomie 21 en mosaïque, tout dépend du taux de mosaïsme : faible ou fort. "Le fait qu'il y ait des cellules qui ne sont pas porteuses de la trisomie 21 entraine un développement plus favorable. Lorsque plus de 50% des cellules sont trisomiques, les personnes ont généralement les mêmes signes (physiques, physiologiques, intellectuels, ndlr) que les personnes qui ont une trisomie complète. Quand il y en a moins de 50%, les personnes ont une évolution plus favorable.
Le placenta : un organe vital et parfois mosaïque
Véritable étrangeté anatomique, le placenta a probablement commencé à prendre forme il y a environ 150 millions d’années, lorsqu’un rétrovirus a infecté un ancêtre ovipare des mammifères. Cette interface de connexion entre la mère et le fœtus assure à ce dernier l’apport des nutriments, de l’eau et de l’oxygène dont il a besoin, et l’évacuation de ses déchets tels que le dioxyde de carbone. Toutefois, cet organe unique et vital n’a pas fini de nous surprendre.
Dans près de 2 % des grossesses, des parties du placenta possèdent en effet un génome différent de celui du fœtus, avec des chromosomes surnuméraires. Pourtant, le placenta et le fœtus proviennent du même œuf fécondé ! Ce phénomène, connu depuis des années, porte le nom de « mosaïque confinée au placenta », mais ses mécanismes étaient jusqu’alors inconnus.
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Pour en arriver à cette conclusion surprenante, les scientifiques ont effectué le séquençage complet du génome de 86 biopsies prélevées sur 37 placentas. Ils ont ainsi remarqué que les échantillons provenant d’un même placenta étaient génétiquement différents et que chaque placenta était constitué d’un assemblage d’amas de cellules clones, chacun étant issu d’une unique cellule originale. Ce trait n’est pas sans rappeler la structure des tumeurs.
Par ailleurs, les échantillons présentaient de nombreuses aberrations typiques de certains cancers pédiatriques, tels que le neuroblastome ou le rhabdomyosarcome. Ce ne sont pas là les seuls points communs ; tout comme le cancer, le placenta se développe vite, en envahissant un autre tissu (le tissu utérin), en formant ses propres vaisseaux sanguins, en échappant au système immunitaire et dans un environnement pauvre en oxygène.
Les chercheurs ont par ailleurs analysé une mosaïque de trisomie 10 confinée au placenta. La présence de trois exemplaires du chromosome 10 est en principe délétère pour n’importe quel autre organe humain et a priori fatale pour le fœtus. Si l’analyse a permis de confirmer la présence de deux chromosomes maternels et d’un chromosome paternel dans certaines zones du placenta, contre les deux copies normalement attendues (une de chaque parent), l’équipe a observé que dans les zones épargnées par la trisomie 10, deux copies maternelles étaient présentes, le chromosome paternel étant éliminé.
À la vue de ces résultats, les chercheurs estiment que le placenta est capable de tolérer des défauts génétiques majeurs. Il jouerait même peut-être un rôle de « décharge » : il hériterait des erreurs survenues tôt dans le développement embryonnaire et écartées du futur fœtus lors de la séparation des lignées cellulaires fœtale et placentaire.
Dépistage prénatal et diagnostic
Le dépistage de la trisomie 21 doit obligatoirement être proposé à toute femme enceinte lors d’une consultation par un médecin ou une sage-femme. La loi prévoit qu’au cours de leur grossesse toutes les femmes soient informées de la possibilité de réaliser un dépistage de la trisomie 21. Pris en charge par l’assurance maladie, ce dépistage a pour objectif d’évaluer la probabilité que le fœtus ait ou non une trisomie 21. Il n’est pas obligatoire. Vous avez en effet le choix de réaliser ou non ce dépistage. Votre consentement écrit sera demandé à chaque étape du dépistage.
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Le diagnostic de la trisomie 21 peut se faire soit en période prénatale, soit en période postnatale.
Dépistage prénatal
Au premier trimestre de votre grossesse, le dépistage repose sur :
- la mesure de la clarté nucale du fœtus, grâce à une échographie : lorsque l’espace situé au niveau de la nuque du fœtus est trop grand, il peut être le signe d’une anomalie chromosomique ;
- le dosage de marqueurs sériques grâce à une prise de sang : un taux plus élevé ou plus bas que la moyenne peut être le signe d'une trisomie 21.
À l’issue de ces examens, si votre risque est :
- inférieur à 1/1000 : le dépistage s'arrête là et vous continuez le suivi habituel de votre grossesse ;
- compris entre 1/1000 et 1/51 : vous avez la possibilité d’aller plus loin dans le dépistage en réalisant un test complémentaire pour préciser le risque. Il s’agit du test ADN libre circulant dans le sang maternel qui s’effectue à partir d’une prise de sang. Si le résultat est positif, la présence d’une trisomie 21 est très probable. Un examen diagnostique devra être effectué pour le confirmer ;
- supérieur ou égal à 1/50 : un examen diagnostique consistant à analyser les chromosomes du fœtus vous est directement proposé.
Test ADN libre circulant (DPNI)
La grossesse est une période de profonds changements physiologiques et biologiques, tant pour la mère que pour l’enfant à naître. Le suivi médical repose notamment sur des examens biologiques permettant de détecter précocement certaines anomalies. C’est un test non invasif, sans risque pour le fœtus, réalisé à partir d’une prise de sang de la femme enceinte. Il peut être réalisé au laboratoire dès la 12ème semaine d’aménorrhée (10ème semaine de grossesse) et tout au long de la grossesse.
Pendant la grossesse, de l’ADN fragmenté provenant du placenta est relargué dans la circulation sanguine maternelle. Cet ADN est très proche de celui du fœtus.
Ouilab a fait le choix d’une solution entièrement automatisée : le test NIPT VeriSeq V2 de la société Illumina®, marqué CE-IVD. Un dépistage étendu (genome wide) qui permet de rechercher, en plus des trisomies 13, 18 et 21, des anomalies chromosomiques plus rares. Le recul sur le dépistage étendu est moins important que pour le dépistage classique. Ces anomalies chromosomiques plus rares sont plus souvent confinées au placenta, sans toucher le fœtus.
Il s’agit d’un test de dépistage offrant une excellente sensibilité et spécificité. Pour le test classique, dépistant les trisomies 13, 18 et 21, la sensibilité est > 99,9% dans le cas d’une grossesse monofœtale.
Amniocentèse et prélèvement de villosités choriales
L’amniocentèse consiste à prélever, à partir de 15 semaines après les dernières règles, un peu de liquide amniotique afin d’examiner les cellules fœtales et de réaliser un caryotype.
Le prélèvement de villosités choriales (choriocentèse) peut être réalisé entre 11 et 14 semaines après les dernières règles. Il consiste à prélever un échantillon de placenta par voie trans cervicale ou trans abdominale. On réalise ensuite un caryotype.
Analyse du caryotype
On peut détecter la trisomie en mosaïque grâce à une analyse du caryotype, c'est-à-dire une cartographie des chromosomes. Le caryotype est le jeu complet de chromosomes des cellules d’un individu. Un processus de préparation des cellules permet de rendre observables les chromosomes sous le microscope.
Conséquences de la trisomie 21
La trisomie 21 entraîne des conséquences physiques et physiologiques pour les personnes atteintes lesquelles varient d’une personne à l’autre. Parmi ces conséquences :
- une hypotonie musculaire (baisse du tonus musculaire) ;
- des signes morphologiques caractéristiques (un visage rond avec un petit nez à la racine aplatie, une nuque plate, des mains et des pieds petits…) ;
- des troubles de la croissance ;
- des malformations congénitales (malformation cardiaque, malformation digestive ou rénale plus rarement) ;
- une cataracte congénitale ;
- une déficience intellectuelle variable, souvent légère ;
- un retard de développement psychomoteur.
Les personnes atteintes de trisomie 21 présentent un risque accru de développer certaines pathologies par rapport à la population générale (maladies infectieuses, problèmes dentaires et/ou digestifs, problèmes visuels, surdité précoce, maladies auto-immunes et/ou endocriniennes, apnées du sommeil, leucémies, troubles ostéo-articulaires, maladies du cœur…).
Anomalies chromosomiques
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles constituent une cause fréquente d’anomalie du développement embryo-fœtal. Elles sont à l’origine d’environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse.
On distingue :
- les anomalies de structure des chromosomes : elles résultent de la survenue de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Les anomalies équilibrées n’entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n’ont habituellement pas d’effet phénotypique, à l’exception de la situation au cours de laquelle la cassure, en interrompant un gène, entraîne une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes anormaux (œufs fécondés), ce qui se traduira par la survenue d’avortements ou par la naissance d’enfants porteurs d’anomalies congénitales. Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo c’est-à-dire de façon accidentelle (délétions, translocations non équilibrées de novo, etc.), ou être héritées telles quelles d’un parent ou encore être la conséquence d’un remaniement parental équilibré.
- Anomalies subchromosomiques (ou remaniements subchromosomiques) : également appelées anomalies segmentaires (ou remaniements segmentaires). Les syndromes de microdélétion et de microduplication sont des troubles causés par des délétions ou des duplications submicroscopiques de gènes contigus de certaines parties des chromosomes. Ces anomalies chromosomiques ne sont pas visibles sur le caryotype en raison de leur petite taille (typiquement 1 à 3 mégabases).
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