Le dépistage prénatal non invasif (DPNI) a révolutionné le dépistage des anomalies chromosomiques fœtales, notamment la trisomie 21. Ce test, basé sur l'analyse de l'ADN libre circulant (ADNlc) d'origine placentaire dans le sang maternel, offre une excellente sensibilité. Cependant, il est essentiel de comprendre les causes potentielles de faux positifs et leurs implications pour les femmes enceintes et les professionnels de la santé.
Évolution du Dépistage Prénatal
Jusqu'à l'avènement du DPNI, le dépistage prénatal reposait sur le dosage de l'HCG et de la PAPP-A dans le sérum maternel, combiné à la mesure de la clarté nucale. Cette approche entraînait un taux de faux positifs d'environ 5 % et un taux de détection variant entre 80 et 95 %, selon la stratégie de dépistage utilisée.
Le DPNI, introduit en 2011, a marqué une avancée significative. Il repose sur le séquençage massif en parallèle des fragments d'ADN maternel et placentaire présents dans le sang maternel. Le séquençage, associé à une quantification, peut être aléatoire ou ciblé, suivi de la quantification ou de l'exploitation des polymorphismes d'un seul nucléotide. Des technologies de microarray (puce ADN) peuvent également être utilisées pour quantifier l'ADN. L'analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.
Le Fonctionnement du DPNI
Le DPNI analyse du matériel génétique qui circule librement dans le sang maternel. Ce matériel est composé de fragments d’ADN d’origine maternelle et placentaire, qui reflètent l’ADN fœtal. À partir d’une simple prise de sang, il est possible de doser les différents fragments d’ADN et de déterminer la quantité d’ADN provenant des chromosomes 13, 18 et 21. Une quantité normale d’ADN provenant du chromosome 21 indique un risque très faible de trisomie 21 pour la grossesse en cours. D’autres anomalies chromosomiques peuvent parfois être détectées, mais avec une fiabilité plus réduite.
Importance du Conseil Génétique
Avant tout DPNI, l'ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) recommande une consultation de conseil génétique. Cette consultation vise à expliquer les risques d'aneuploïdie, de translocation, de microdélétion, et de préciser ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques). L'objectif est de faciliter la prise de décision de la patiente en lui fournissant des informations claires sur les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles (valeurs prédictives positives et négatives), et les conséquences, limites et incertitudes associées. Cette démarche permet à la patiente de prendre une décision éclairée, en accord avec ses valeurs, convictions philosophiques, culturelles ou religieuses.
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Risque Résiduel et Confirmation Diagnostique
Il est crucial de comprendre que toutes les techniques de dépistage génétique comportent un risque résiduel de faux négatif. Le DPNI est donc une technique de dépistage, et non de diagnostic. Seul l'établissement du caryotype fœtal après amniocentèse ou biopsie de trophoblaste peut fournir un diagnostic définitif. En cas de résultat positif au DPNI, un examen diagnostic est indispensable pour établir le caryotype fœtal complet, seule analyse fiable à 100 % vis-à-vis de la trisomie 21.
Les Causes de Faux Positifs
Plusieurs facteurs peuvent être à l'origine de faux positifs au DPNI :
- Mosaïcisme placentaire: L'ADN étudié provient du placenta, et dans de rares cas, une anomalie peut être présente uniquement dans le placenta et non chez le fœtus. Le cytotrophoblaste, une structure placentaire, peut présenter des anomalies chromosomiques absentes chez le fœtus.
- Jumeau évanescent: Dans les grossesses gémellaires, un jumeau évanescent (ayant cessé de se développer) peut présenter une anomalie chromosomique, entraînant un résultat faussement positif.
- Anomalies chromosomiques maternelles: Des anomalies chromosomiques chez la mère, même non symptomatiques, peuvent influencer les résultats du DPNI.
- Facteurs techniques: Des variations dans la quantité d'informations obtenues par séquençage, la proportion d'ADN fœtal circulant, ou la taille de la région génomique anormale peuvent affecter les résultats.
- Microdélétions et microduplications: Le dépistage de ces anomalies augmente le risque de faux positifs, car leur valeur prédictive positive est plus faible que celle des trisomies courantes.
- Erreurs d'interprétation: Une interprétation inadéquate des résultats, en particulier pour les syndromes rares, peut conduire à un faux positif.
Valeur Prédictive Positive (VPP)
La VPP est un paramètre clé pour évaluer la fiabilité du DPNI. Elle représente le pourcentage de DPNI positifs qui sont ultérieurement confirmés par un test de diagnostic. La VPP dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique recherchée et de son incidence dans la population dépistée.
Par exemple, pour la trisomie 21, la VPP est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire. Pour les trisomies 18 et 13, elle est respectivement de 72,2 % et 62,5 % dans les grossesses singleton. Cela signifie que, lorsqu'un DPNI est positif pour la trisomie 21, le fœtus est effectivement atteint dans 9 cas sur 10, alors que pour les trisomies 18 et 13, il ne l'est que dans deux cas sur trois, voire un cas sur deux.
Il est important de noter qu'à partir du moment où la prévalence d'une affection diminue dans la population étudiée, la valeur prédictive d'un test positif diminue. Alors qu'en population à haut risque (supérieur à 1/250), la valeur prédictive d'un test non invasif est supérieure à 90 voire 99 %, en population générale, elle ne dépasse pas 50 %.
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Implications Cliniques et Éthiques
Un résultat faussement positif au DPNI peut entraîner une anxiété importante chez les parents, ainsi que des décisions médicales potentiellement inappropriées, telles que l'interruption de grossesse. Il est donc crucial de :
- Informer clairement les patientes sur les limites du DPNI, les causes potentielles de faux positifs et la nécessité d'une confirmation diagnostique.
- Proposer un conseil génétique approfondi avant et après le test.
- Interpréter les résultats avec prudence, en tenant compte de la VPP et du contexte clinique.
- Éviter de présenter le DPNI comme un test de diagnostic, mais plutôt comme un outil de dépistage performant.
- Discuter des implications éthiques du dépistage étendu à des anomalies moins fréquentes ou moins sévères.
Dépistage Étendu et Anomalies Supplémentaires
Depuis plusieurs années, les laboratoires spécialisés dans le dépistage non invasif ont mis au point des outils permettant de dépister d’autres pathologies que les trisomies 21, 13, et 18. Ceci peut inclure le dépistage des trisomies 16 et 22, des anomalies des chromosomes sexuels, de nombreuses microdélétions impliquées dans des pathologies foetales graves, des délétions supérieures à 7 Mb sur chaque chromosome. Il est important de noter que l’ACMG conseille d’informer toutes les femmes enceintes sur la possibilité de réaliser un dépistage des anomalies des chromosomes sexuels par étude de l’ADN fœtal dans le sang maternel.
De nombreuses interrogations éthiques concernent la possibilité de dépister un syndrome de Turner ou un syndrome de Klinefelter en anténatal sur l’ADN fœtal dans la circulationmaternelle. Il est légitime de se demander en quoi il serait moins éthique de les dépister sur un test non invasif et de confirmer le diagnostic par amniocentèse, alors que ces anomalies sontmises en évidence quotidiennement lors de l’établissement du caryotype foetal, et que de nombreuses informations peuvent être apportées aux couples confrontés à ce diagnostic.
Microdélétions
Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies; leur risque est indépendant de l’âge maternel. On considère qu’il existe des microdélétions et des micro-duplications à traduction clinique dans 1 à 1.7 % des grossesses, leur risque étant similaire à celui de trisomie 21 chez les patientes de moins de 30 ans alors que leur pronostic intellectuel est moins bon que celui de la T21.
Le syndrome de Di George causé par la délétion 22q11.2 est une anomalie chromosomique congénitale fréquente, dont la prévalence est de 1/2 000. Cette anomalie est caractérisée le plus souvent par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience. Les délétions 15q11q12 sont à l’origine des syndromes de Prader-Willi et d’Angelman dont la prévalence est de 1/20000. Les délétions 1p, 4p, 5p s’accompagnent souvent d’une hypotrophie ; la dysmorphie faciale est peu accessible aux échographies de routine et le pronostic intellectuel est catastrophique pour les 3 anomalies, beaucoup plus sévère que dans le cas de la T21. Les trisomie 16 et trisomie 22 représentent la première cause de trisomie à la conception.
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Le DPNI et l'Amniocentèse
Alors que le diagnostic pré-natal non invasif (DPNI) a pris une part importante au détriment de l’amniocentèse pour le dépistage des anomalies fœtales, l’équipe française du SAFE 21 (AP-HP/Université Paris-Descartes) s’est interrogée, dans une étude prospective randomisée, sur le taux de fausses couches avec l’une ou l’autre technique et en cas de risque de trisomie 21. Ainsi dans le groupe DPNI, 0,8 % de fausses couches ont été comptabilisées sans qu’aucune ne soit consécutive à l’amniocentèse. Quatre vingt-quatre femmes avaient un DPNI positif (8,3 %), et la trisomie 21 a été confirmée dans 27 cas sur le caryotype. Dans le groupe « invasif », le taux de fausses couches a été identique.
Place de l'Échographie
L’échographie garde toute sa place pour valider les résultats d’analyse sur trophoblaste direct, s’assurer de l’absence d’anomalie anatomique dans le cadre d’un DPNI, aider à l’évaluation pronostique et thérapeutique des anomalies anatomiques, ou des syndromes malformatifs.
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