La Société Française de Néphrologie Pédiatrique (SFNP) joue un rôle essentiel dans la définition des standards de soins et la promotion de la recherche concernant les maladies rénales chez l'enfant. Cet article se penche sur la définition du syndrome néphrotique, en particulier les formes graves corticorésistantes et corticodépendantes, ainsi que sur les avancées thérapeutiques récentes.
Définition du Syndrome Néphrotique
Le syndrome néphrotique chez l'enfant se définit classiquement par une protéinurie massive, supérieure à 50 mg/kg/jour, entraînant une hypoprotidémie (inférieure à 60 g/l) et une hypoalbuminémie (inférieure à 25 g/l). Les syndromes néphrotiques graves englobent les formes corticorésistantes et les formes corticodépendantes à haut seuil.
Corticorésistance
Il n’existe pas de consensus international définissant le syndrome néphrotique corticorésistant. Dès les années 80, on pouvait considérer que cette définition était sujet à caution car un certain nombre de syndromes néphrotiques « corticorésistants » répondaient aux embols de méthylprednisolone. Il faut en effet distinguer les formes qui répondent aux anticalcineurines (cyclosporine ou tacrolimus) et celles qui sont résistantes. Dans une revue de la littérature l’équipe de J.C. Il faut cependant noter qu’il n’existe pas de consensus concernant la définition de la résistance aux anticalcineurines : posologie à utiliser ? Mode d’administration (Ciclosporine IV ou orale) ?
Physiopathologie des Formes Corticorésistantes
La physiopathologie des formes corticorésistantes est double :
- Immunologique : Impliquant les lymphocytes B et T, avec la synthèse d’un facteur de perméabilité. L’efficacité du Rituximab, un anti-CD20, suggère l’implication de certaines sous-classes de lymphocytes B dans les formes corticodépendantes et corticorésistantes.
- Génétique : Entraînant des anomalies dans la constitution des pieds des podocytes, du diaphragme de fente et de la membrane basale glomérulaire. Plusieurs publications de la littérature ont montré récemment que les anticalcineurines pouvaient diminuer la protéinurie de certains syndromes néphrotiques d’origine génétique : mutation des gènes WT1, podocine, phospholipase C epsilon.
Diagnostic Différentiel et Prise en Charge
L’idéal serait de mieux définir le cadre dans lequel se situe le SN corticorésistant. En cas d’anomalie génétique, la prescription d’un traitement immunosuppresseur n’est pas logique. Par contre, lorsque le syndrome néphrotique a une cause immunologique, on peut être amené à augmenter l’immunosuppression, comme cela est pratiqué après une rechute de syndrome néphrotique après transplantation rénale. La difficulté vient du fait qu’un grand nombre de gènes, dont la mutation est responsable d’un syndrome néphrotique, ne peuvent pas être étudiés.
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Après une première poussée de syndrome néphrotique, peut-on prévoir le haut degré de corticodépendance ?
Ce risque est d’autant plus élevé que la mise en rémission a été longue. C’est le cas des enfants qui ont nécessité la prescription d’embols de méthylprednisolone. La non observance du traitement peut être également une cause de rechute fréquente et un diagnostic différentiel avec la corticodépendance. Le test à la triamcinolone peut permettre un diagnostic plus précis. L’enfant suspect de non observance au traitement corticoïde oral, reçoit des injections mensuelles de triamcinolone.
Traitements et Avancées Thérapeutiques
La cortico-dépendance nécessite l’adjonction aux corticoïdes d’épargnants corticoïdes dont le but est d’éviter ou de diminuer les complications iatrogènes de la corticothérapie. Le levamisole a un mécanisme d’action mal connu, des études dont la méthodologie est discutable concluent à son efficacité. Dans la mesure où sa tolérance est bonne il est largement utilisé. Une étude prospective multicentrique internationale vient d’être mise en place dans le but d’étudier plus précisément son efficacité. En cas d’échec du levamisole le cyclophosphamide et les anticalcineurines (cyclosporine A, tacrolimus) sont proposés. La démonstration de l’efficacité du mycophénolate mofétil (MMF) représente une avancée thérapeutique certaine car il n’est ni néphrotoxique ni gonadotoxique. Dans une étude prospective française, il a été bien montré que le MMF permettait de diminuer d’une manière significative le seuil de corticodépendance sans effets iatrogène significatifs. Il remplace au moins en première intention la cyclosporine. Chez les enfants déjà traités par cyclosporine des études ont montré qu’elle pouvait être remplacée par le MMF. Dans certains syndromes néphrotiques très actifs, le MMF seul n’est pas suffisant et c’est l’association cyclosporine - MMF qui permet un meilleur contrôle de la maladie. Les premières observations montrant l’efficacité remarquable du Rituximab (RTX) étaient surprenantes. Il s’agit d’un anticorps monoclonal anti B alors qu’il était admis que le syndrome néphrotique corticosensible correspondait à un dysfonctionnement des T lymphocytes. Un travail multicentrique français récent portant sur vingt-deux enfants a permis de conclure que le RTX avait permis d’abaisser d’une manière significative les doses des autres immunosuppresseurs. Sur ces vingt-deux enfants, il a été noté seulement trois échecs c’est-à-dire que les enfants sont restés néphrotiques au décours du traitement. Chez les autres enfants aucune rechute n’est survenue tant que la déplétion B (CD19 et CD20) était complète.
Perspectives Thérapeutiques
Plusieurs publications de la littérature ont montré récemment que les anticalcineurines pouvaient diminuer la protéinurie de certains syndromes néphrotiques d’origine génétique : mutation des gènes WT1, podocine, phospholipase C epsilon. L’actine est une protéine qui joue un rôle important dans la structure du cytosquelette du podocyte. La synaptopodine permet le maintien de l’intégrité de l’actine. La cyclosporine A en inhibant la déphosphorylation de la synaptopodine, prévient de ce fait la dégradation de cette protéine. Dans deux publications récentes, il a été montré que le Rituximab associé à des échanges plasmatiques pouvait donner des résultats intéressants en cas de récidive d’un syndrome néphrotique après transplantation rénale.
Molécules et traitements utilisés
- Mycophenolate mofetil
- Rituximab
- Cyclosporine
- Tacrolimus
Autres considérations importantes dans les maladies rénales chroniques chez l'enfant
L’insuffisance rénale chronique chez l’enfant
L’insuffisance rénale chronique chez l’enfant est un sujet délicat, avant tout pour l’enfant lui-même mais aussi pour ses proches. Le diagnostic est rendu difficulté par le nombre de maladies susceptibles d'entraîner une insuffisance rénale chronique chez l’enfant. D'où l'importance d'optimiser le dépistage et la prévention de ces maladies le plus tôt possible. Découvert pendant la grossesse ou chez le nouveau-né, le reflux vesico-rénal est une des causes de maladie de l’appareil urinaire la plus répandue, ce trouble empêche l’urine de s’écouler normalement, et fait remonter celle-ci dans les reins. Il y a alors risque de destruction progressive du ou des reins sur plusieurs décennies. Ces maladies peuvent être la conséquence d'une anomalie du développement rénal et se manifester chez le nouveau-né. Elles peuvent être responsables à plus ou moins long terme, en l'absence d'une prise en charge appropriée, d'une insuffisance rénale sévère. Il y aussi les maladies kystiques dont la plus représentative est la polykystose récessive. Ces maladies peuvent s’installer de manière aiguë et sévère, sans prévenir, avec par exemple les cas de glomérulonéphrites aiguës dont l’évolution peut aboutir à une IRC.
Impact de l'insuffisance rénale sur la vie de l'enfant
L’insuffisance rénale va accompagner l'enfant patient pendant une longue période de sa vie, parfois dès la naissance et son suivi médical passera de la pédiatrie aux néphrologues d'adultes. La dialyse s’accompagne de multiples hospitalisations, souvent sources de retards scolaires. La dialyse entraîne parfois une modification de l’aspect physique difficile à assumer à l’adolescence.La greffe ne désigne pas la sortie de l’insuffisance rénale, il s’agit d’un traitement de suppléance tout comme la dialyse. En effet, l’observance du traitement, tout comme l’hygiène de vie spécifique, reste des contraintes fortes pour un jeune. durant la dialyse le régime alimentaire est strict, la consommation de liquide très limitée. La fatigue est une des répercutions immédiate des traitements de l’insuffisance rénale. Cette conséquence lourde est d’autant plus difficile à gérer que l’on est jeune. La croissance et le poids de l’enfant insuffisant rénal est perturbé dû aux déchets azotés qui s’accumulent dans ses reins et qui ne sont plus évacués naturellement. Ce surplus de déchets cause une insensibilisation à l’action des hormones de croissance, entraînant un retard de croissance et une taille plus petite que la moyenne à l’âge adulte. Étape essentielle vers l'autonomie de l'adolescent, la puberté peut se déclarer tardivement chez l’enfant malade. La rebellion classique en cette période sera amplifiée par les lourdes contraintes liées à la maladie. Le dialogue avec les parents et aussi avec l'équipe de soignants doit viser à lui faire prendre conscience de ses responsabilités et des risques qu’il encourt en cas de non-observance de son traitement. Pour son équilibre, l'enfant a besoin d'activités physiques et sportives qu’il puisse effectuer. La prescription d'agents stimulateurs de l'érythropoïèse (EPO) permettra de lui éviter une anémie sévère, très invalidante pour qu'il fournisse un effort. Quel que soit le stade de l'insuffisance rénale, votre enfant a besoin de sortir de son environnement habituel. Il est parfaitement possible d’organiser le départ en vacances de la famille en trouvant des centres de dialyses adaptés aux enfants. Le poids de la maladie chronique chez l'enfant va engendrer chez lui, mais aussi chez ses parents et dans l'entourage proche, diverses émotions allant de la colère à l'angoisse, la peur ou la tristesse voire à un sentiment d’abandon. Un enfant insuffisant rénal a particulièrement besoin de compréhension et de soutien. Il ne faut pas hésiter à en parler avec l’équipe médicale pluridisciplinaire, et demander à voir un(e) psychologue.
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Microangiopathies thrombotiques (MAT)
En effet, la gravité des MAT met en jeu le pronostic vital et rénal des malades à court terme; cependant, prises en charge de manière optimale, ces maladies peuvent être de pronostic excellent. Le site Necker du centre de référence des microangiopathies thrombotiques prend ainsi en charge les enfants et les adultes. Le terme microangiopathie thrombotique (MAT) définit un ensemble de maladies au cours desquelles les petits vaisseaux sanguins de l’organisme sont obstrués par des bouchons de plaquettes. Différents organes (reins, cerveau, tube digestif) peuvent être atteints en fonction de la cause de la MAT. Une dysfonction des organes atteints, variable selon la sévérité et la cause de la MAT. Des avancées thérapeutiques majeures ces dernières années ont permis d’améliorer considérablement le pronostic à long terme des MAT. Les échanges plasmatiques, consistant à remplacer le plasma des malades par du plasma prélevé chez des donneurs sains, sont utilisés depuis les années 1970 et permettent le plus souvent d’obtenir une rémission de la maladie. Très récemment, des traitements mieux tolérés, détaillés dans l’onglet « Traitement », ont fait la preuve de leur efficacité sur le long terme (Rituximab dans le PTT, Eculizumab dans le SHU atypique). Un diagnostic rapide permet la mise en œuvre en urgence d’un traitement adapté, garant de l’évolution la plus favorable possible. L’obstruction des petits vaisseaux sanguins a des conséquences variables, pouvant être asymptomatique ou se traduire par des symptômes importants. Les organes les plus fréquemment atteints sont les reins, le système nerveux central, plus rarement le cœur et les intestins. Les 3 maladies les plus classiques sont le syndrome hémolytique et urémique typique (SHU typique), le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) et le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).
Syndrome hémolytique et urémique typique (SHU typique)
Dans 90% des cas, il s’agit d’un SHU typique. Le SHU typique est provoqué par des bactéries sécrétant des toxines particulières appelées shigatoxines. Plusieurs bactéries ont été identifiées, la plus connue est Escherichia coli O157 :H7. Le SHU typique se manifeste par une diarrhée parfois sanglante, associée à une insuffisance rénale aiguë sévère mais transitoire, pouvant nécessiter des séances de dialyse. La contamination bactérienne peut se faire classiquement en consommant de la viande mal cuite, de l’eau souillée ou des produits laitiers contaminés. Au printemps 2011, l’Allemagne a connu une importante épidémie de SHU typique, lié à une souche particulière d’Escherichia coli (O104), responsable de près de 855 cas. Cette épidémie a été rattachée à la contamination de lots de graines germées. Le SHU typique touche préférentiellement les enfants.
Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)
Le plus souvent, cette maladie a pour cause la fabrication par le patient d’anticorps qui bloquent la fonction d’une enzyme, appelée ADAMTS13, qui empêche la formation en excès des caillots de plaquettes. Dans de très rares cas, le PTT est héréditaire et résulte de mutations sur le gène d’ADAMTS13. Il existe actuellement quelques dizaines de cas de PTT héréditaires en France. Le PTT héréditaire se caractérise par un déficit permanent en ADAMTS13, ce qui a pour conséquence d’exposer le patient à des rechutes à répétition, ce qui nécessite de mettre en place des perfusions de plasma régulières. Dans certains cas une MAT peut être associée à une autre maladie, comme des cancers, une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), à une greffe de moelle. Certains médicaments (chimiothérapies, certains anti-rejets) peuvent s’accompagner de MAT. Leur fréquence est encore assez mal connue, et on l’estime entre 5 et 10 le nombre de nouveaux cas de PTT par million d’habitants et par an. La fréquence des SHU est également très proche de ces valeurs. Les symptômes sont variés. Le signe le plus constant est une fatigue d’apparition récente, qui est la conséquence de la baisse des globules rouges. Le facteur déclenchant est souvent un épisode infectieux, le plus souvent une diarrhée, un banal rhume, ou des manifestations ressemblant à la grippe. Dans les cas sévères d’emblée, il peut y avoir des signes en rapport avec une atteinte du cerveau comme une baisse de la vision, des fourmis ou une diminution de la force au niveau d’un ou plusieurs membres (bras et/ou jambes). Le traitement dépend du type de MAT. Les échanges plasmatiques se font avec une machine qui enlève le plasma du patient et le remplace par du plasma frais obtenu à partir de donneurs volontaires. Cette machine est comparable à celles utilisées pour les dons du sang. Les échanges plasmatiques sont efficaces en apportant de grands volumes de plasma issu de donneurs volontaires et qui contiennent la protéine ADAMTS13 (dans le PTT) ou des protéines du complément (dans le SHU).
- Le Rituximab empêche la production d’anticorps par le patient en détruisant transitoirement les lymphocytes B.
- L’Eculizumab bloque la voie terminale d’activation du complément en cause dans le SHU atypique. Bien que la MAT reste une maladie grave, des progrès considérables ont été faits ces dernières décennies avec une meilleure suspicion du diagnostic de MAT par l’ensemble des médecins et la mise en place de centres de références joignables 7j/7 24h/24, permettant l’administration rapide d’un traitement adapté. En cas de prise en charge précoce et adaptée, la récupération peut être complète. La maladie rénale chronique est une séquelle fréquente du SHU, qu’il soit typique ou atypique. Elle nécessite un suivi régulier en néphrologie sur le long terme. Elle peut évoluer vers une insuffisance rénale chronique sévère, nécessitant une prise en charge en dialyse et/ou une transplantation rénale. Un suivi régulier en milieu spécialisé est indispensable. Le risque de récidive d’un PTT au cours d’une grossesse est une question importante. Dans le SHU atypique, la surveillance est majeure car le risque de rechute est important, avec à chaque fois une souffrance rénale qui peut conduire à la dialyse et/ou à la greffe. L’utilisation de l’Eculizumab devrait limiter à l’avenir cette évolution défavorable. Pour les jeunes enfants qui ont eu un épisode de SHU après une diarrhée, le risque de récidive de MAT est quasi nul.
Syndrome hémolytique et urémique (SHU)
« Urémique » signifie qu’il y a « de l’urée dans le sang ». L’urée est un déchet du corps éliminé par les reins dans les urines (voir page « fonction rénale »). Chez l’enfant, le syndrome hémolytique et urémique fait le plus souvent suite à une infection intestinale par une bactérie appelée Escherichia coli (E. coli). Certains types d’E. Le SHU est une maladie grave. Il s’agit d’une maladie rare qui touche autant le garçon que la fille, surtout les petits enfants et les personnes âgées. C’est la première cause d’insuffisance rénale aigue chez l’enfant avant 3 ans. 100 à 120 enfants environ présentent un syndrome hémolytique et urémique chaque année en France. La majorité des cas signalés sont isolés. Chez l’enfant, le syndrome hémolytique et urémique fait le plus souvent suite à une infection intestinale par des bactéries appelées Escherichia coli (E. Coli) sécrétrices de toxines. Certains types d’E. Une majorité de personnes qui attrapent cette bactérie aura une gastroentérite, c’est à dire de la diarrhée parfois avec des glaires et du sang dans les selles, des maux de ventre et des vomissements. Tout le monde peut attraper la gastroentérite à E. coli, mais cela est plus grave pour les enfants et les personnes âgées. Environ un enfant sur 10 qui a la gastroentérite E.
SHU atypique
Le SHU atypique ou SHU sans diarrhée est une autre forme de SHU. Il s’agit d’une maladie plus grave qui a parfois une origine génétique. Le syndrome hémolytique et urémique se manifeste à tout âge mais touche principalement le jeune enfant. Dans 95% des cas, il survient dans les jours qui suivent une gastro-entérite à E. Coli. La diarrhée peut être glaireuse ou sanglante dans la moitié des cas. Les symptômes et les anomalies biologiques du SHU sont souvent décalés de quelques jours par rapport à la diarrhée. On recherche également la bactérie à l’origine du syndrome hémolytique et urémique par une analyse des selles dans un laboratoire spécialisé. S’il existe un doute sur le diagnostic, des examens spécialisés peuvent être nécessaires. Ainsi, une biopsie rénale peut être indiquée au moment du diagnostic s’il existe des symptômes cliniques ou des résultats biologiques laissant penser que les symptômes sont en rapport avec une autre maladie. La durée de l’hospitalisation de votre enfant dépendra des symptômes, de la façon dont il répond au traitement et de la rapidité à laquelle le fonctionnement de ses reins s’améliore. Cependant, dans tous les cas, un suivi néphrologique au long cours vous sera proposé. En effet, des cicatrices rénales secondaires SHU peuvent n’être mises en évidence sur les bilans biologiques que plusieurs années après l’épisode aigu. Un suivi à long terme en néphrologie est donc particulièrement important. Chez l’enfant, 5 à 10% des SHU évoluent vers l’insuffisance rénale terminale nécessitant la mise en place d’un traitement à type de dialyse à long terme ou de greffe rénale. Les deux reins sont touchés. L’anémie (baisse des globules rouges) et la thrombopénie (baisse des plaquettes) peuvent occasionner les symptômes suivants : essoufflement, fatigue, pâleur du visage, bleus qui ne sont pas causés par des coups ou des chutes, saignements de nez, des gencives. Tous les symptômes peuvent survenir et doivent alerter : maux de tête intenses, somnolence, irritabilité, désorientation, vision double, hallucinations visuelles ou auditives, épilepsie, difficulté à bouger un membre… Ils peuvent être liés à des anomalies induites sur les vaisseaux cérébraux mais également secondaire au dysfonctionnement rénal entrainant l’accumulation de toxines (urée) ou à des désordres des ions et de l’eau dans le sang. Votre enfant devra être hospitalisé. Il n’existe actuellement pas de traitement permettant de guérir le syndrome hémolytique et urémique.
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Traitement du SHU
D’une limitation de la quantité de boissons autorisée dans la journée. D’un régime pauvre en sel, en potassium (fruits et légumes), en phosphore et protéines (viandes, laitages). De traitements contre l’hypertension artérielle. D’une dialyse si les reins ne fonctionnent pas suffisamment. La dialyse permet de retirer l’excès d’eau et les déchets du sang. En général, la moitié des enfants déclarant un SHU post diarrhéique aura besoin d’une dialyse. Il existe deux types de dialyse : l’hémodialyse et la dialyse péritonéale. Si votre enfant a besoin de dialyse, vous recevrez une information adaptée le moment venu. La pression artérielle, les analyses sanguines, l’urine et les selles de votre enfant seront surveillés régulièrement. Les aliments contaminants sont principalement les viandes hachées et les produits à base de lait cru. • La chaîne du froid doit être respectée. Il ne faut pas donner de viande rouge (saignante) aux enfants jusqu’à l’âge de 5 ans. Certains animaux en particuliers les bovins peuvent être des porteurs sains de ce type de bactérie.
SHU atypiques
Les SHU dits atypiques. Ils représentent près de 10 % des cas de SHU pédiatriques. Il s’agit d’une maladie rare. Son incidence est estimée entre 0.2 à 0.4 cas/1000000 habitants. Un registre international colligeant l’ensemble des cas de SHU atypiques a été mis en place. Les SHU atypiques sont pour la plupart secondaires à un défaut de régulation de l’activité du complément. Le complément est un ensemble de protéines faisant partie du système immunitaire dont le rôle est de favoriser la destruction des microbes. Cette activité doit être régulée afin d’éviter une réponse excessive pouvant entrainer des dommages chez le patient. Plusieurs facteurs de régulation ont été mis en évidence : le facteur H, le facteur I, la C3 convertase, le facteur B et le CD46. Ce déficit de régulation de la voie alterne du complément est le plus souvent d’origine génétique. Il est important de noter que 85% des SHU atypiques liés à une anomalie génétique de la régulation de la voie alterne du complément sont dits sporadiques (1 seul cas dans la famille) alors que l’enquête génétique familiale permet de retrouver plusieurs sujets porteurs de la mutation. Les SHU atypiques évoluent par poussée et un patient est donc susceptible de faire plusieurs poussées de SHU dans sa vie. Les poussées peuvent être déclenchées par tout type d’agent infectieux. Le virus de la grippe par exemple est reconnu comme un des facteurs déclencheurs de poussées de SHU atypique. En 2013 a été mis en évidence le SHU atypique lié à une mutation DGKE (diacyl glycerol Kinase epsilon). Il s’agit d’un SHU d’origine génétique dont les premières poussées surviennent avant l’âge de 1 an. L’évolution vers l’insuffisance rénale terminale est progressive (20 ans en moyenne). Le SHU se caractérise par une anémie hémolytique d’origine mécanique ; (ce qui veut dire que les globules rouges sont détruits) avec présence de schizocytes (débris de globules rouges) et une insuffisance rénale aigue (défaut de fonctionnement des reins) pouvant amener à mettre en place une dialyse. Une thrombopénie (baisse du taux de plaquettes) y est classiquement associée mais peut manquer dans 15 % des cas. Les atteintes digestives sont particulièrement rares dans les SHU atypiques. Les recommandations actuelles préconisent l’utilisation de l’Eculizumab en première intention chez l’enfant en cas de suspicion de SHU atypique. La seule indication à la réalisation d’échanges plasmatiques reste la mise en évidence d’un SHU atypiques avec anticorps anti Facteurs H. Chez l’adulte, l’utilisation de l’Eculizumab en première intention est proposée uniquement en cas d’histoire familiale de SHU atypique ou en cas de récidive de SHU en post greffe rénale. Avant l’utilisation de ce traitement, le taux de mortalité était particulièrement élevé ; se situant entre 8 et 10% chez l’enfant et 3% chez l’adulte. L’utilisation des inhibiteurs de la voie du complément a permis également de modifier le devenir des patients avec un SHU atypique nécessitant une greffe rénale. Alors qu’initialement, il était envisagé que les inhibiteurs de la voie du complément soient poursuivis à vie, le traitement a pu être interrompu chez certains patients répondant à des critères précis. Cependant il existe un risque de nouvelle poussée de SHU. L’éducation des patients et de leur entourage, pour les patients pédiatriques, est primordiale pour déceler une éventuelle poussée de SHU et de débuter le traitement le plus rapidement possible le cas échéant. Ce tableau clinique est variable puisqu’il peut être d’emblée sévère avec de multiples défaillances d’organe engageant le pronostic vital, ou au contraire se résumer à une bicytopénie.
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