Dépistage des anomalies chromosomiques : Découvrez tout sur les marqueurs sériques, DPNI et amniocentèse

Le dépistage des anomalies chromosomiques pendant la grossesse est une étape cruciale pour accompagner les futurs parents dans leurs choix. En France, plusieurs méthodes sont utilisées, allant des marqueurs sériques à l'ADN fœtal libre circulant (ADNlc) et, dans certains cas, à l'amniocentèse. Cet article explore en détail ces différentes approches, leur historique, leur fonctionnement, leur fiabilité et les dernières évolutions en la matière.

Historique du dépistage de la trisomie 21 : des marqueurs sériques à l'ADNlc

En France, le dépistage combiné est proposé aux femmes enceintes lors de l'échographie du premier trimestre. Cette méthode de diagnostic prénatal évalue le risque que votre bébé soit porteur d'une trisomie 21 en utilisant trois éléments essentiels :

L’âge maternel (ou celui de la donneuse d’ovocyte),
La clarté nucale (mesurée à l'échographie entre 11 et 14 semaines d'aménorrhée),
Le dosage des marqueurs sériques maternels : PAPP-A et βhCG libres (par prise de sang).

L'évolution de cette stratégie de dépistage a connu plusieurs étapes importantes :

2009 : Mise en place d'un caryotype (amniocentèse ou choriocentèse) si le risque estimé était ≥ 1/250.
2018 : L'arrêté du 14 décembre 2018 modifie les règles de bonnes pratiques et introduit le test ADN libre circulant (ADNlc) pour les femmes dont le risque se situe entre 1/1000 et 1/51, réduisant ainsi le nombre de gestes invasifs.
2024 : La HAS élargit les recommandations en incluant le dépistage d'autres anomalies chromosomiques compatibles avec une grossesse évolutive via les tests ADNlc.

Cette évolution a permis d'améliorer considérablement la performance du dépistage avec un taux de détection de la trisomie 21 supérieur à 99% pour l'ADNlc, tout en diminuant les risques liés aux examens invasifs pour les femmes enceintes.

Marqueurs sériques : définition et rôles pendant la grossesse

Les marqueurs sériques sont des substances biologiques présentes dans le sang maternel qui jouent un rôle essentiel dans le suivi de votre grossesse. Il s'agit principalement de protéines et d'hormones produites par le placenta ou le fœtus, dont les concentrations varient naturellement au cours de la grossesse. Le dosage des marqueurs sériques est réalisé à partir d’une prise de sang, analysée ensuite dans un laboratoire de biologie médicale. Cet examen permet d'obtenir des informations précieuses sur le développement de votre bébé et de dépister d'éventuelles anomalies chromosomiques, notamment la trisomie 21.

Le dosage des marqueurs sériques au premier trimestre de grossesse (entre 11 et 14 semaines d'aménorrhée) est particulièrement important car il permet, en association avec l'échographie et la mesure de la clarté nucale, d'évaluer le risque de certaines anomalies chromosomiques. Ces analyses contribuent également à identifier d'éventuels risques de complications comme la prééclampsie ou un retard de croissance intra-utérin. Les résultats obtenus orientent la suite de votre suivi médical et déterminent si des examens complémentaires sont nécessaires.

Les deux principaux marqueurs sériques dosés au premier trimestre sont :

β-hCG libre : Sous-unité bêta libre de l'hormone chorionique gonadotrope, produite par le placenta dès les premiers jours après la fécondation. Son taux est élevé au 1er trimestre puis diminue progressivement.
PAPP-A : Protéine plasmatique A associée à la grossesse, sécrétée par le placenta en développement. Son taux augmente progressivement au cours de la grossesse.

Comment est réalisé le dépistage ?

Le dépistage par marqueurs sériques se déroule en plusieurs étapes bien définies :

Mesure de la clarté nucale à l'échographie : Cette mesure échographique est réalisée entre 11 et 13+6 semaines d'aménorrhée, lorsque votre bébé mesure entre 45 et 84 mm de longueur cranio-caudale. Cette zone située à l'arrière du cou du fœtus est mesurée avec précision selon des critères stricts. Cet examen est indolore et sans danger pour votre bébé.
Prélèvement des marqueurs sériques : Un prélèvement sanguin est effectué pour doser les marqueurs sériques (PAPP-A et βhCG libres). Bonne nouvelle : vous n'avez pas besoin d'être à jeun pour cette prise de sang ! Ces marqueurs, combinés à l'âge maternel et à la mesure de la clarté nucale, permettent d'établir un calcul de risque précis.

Lire aussi: Diagnostic et RCIU

Résultats des marqueurs sériques : comment les interpréter ?

Les résultats combinés de l'échographie et des analyses sanguines permettent d'établir une estimation du risque de trisomie 21. Selon le niveau de risque, différentes options vous seront proposées :

Risque ≤ 1/1000 : Considéré comme très faible, suivi standard de grossesse recommandé.
Risque entre 1/1000 et 1/51 : Risque intermédiaire, un test ADN libre circulant (ADNlc) est recommandé.
Risque ≥ 1/50 : Risque élevé, proposition de caryotype (amniocentèse ou choriocentèse).

Votre médecin ou sage-femme vous expliquera en détail ces résultats et vous accompagnera dans vos choix pour la suite du suivi de votre grossesse.

Les prises de sang du 1er trimestre mesurent deux taux principaux : la PAPP-A et la β-hCG libre. Voici ce que peuvent signifier des résultats anormaux :

PAPP-A faible : Peut indiquer un risque accru de trisomie 21, mais aussi un possible retard de croissance intra-utérin (RCIU) ou un risque de prééclampsie. Action de suivi : Échographies supplémentaires au 2e et 3e trimestre pour surveiller la croissance.
β-hCG libre élevée : Souvent associée à un risque plus important de trisomie 21. Pour mieux comprendre votre résultat bêta-HCG, discutez-en avec votre professionnel de santé. Action de suivi : Proposition d'un test ADNlc (DPNI) si le risque calculé se situe entre 1/1000 et 1/51.
PAPP-A et β-hCG très basses : Peuvent signaler un risque de trisomies 13 ou 18. Action de suivi : Consultation spécialisée en diagnostic prénatal.

Il est important de noter que ces résultats représentent une probabilité et non un diagnostic définitif. Votre sage-femme ou médecin vous aidera à interpréter ces taux et à déterminer les prochaines étapes.

Ce qui évolue depuis septembre 2024

La Haute Autorité de santé (HAS) a publié, fin septembre 2024, de nouvelles recommandations pour le dépistage des anomalies chromosomiques. Ces directives, diffusées par l'Agence régionale de santé auprès des professionnels, formalisent et élargissent la stratégie de dépistage prénatal.

Les principales évolutions sont les suivantes :

Le calcul de risque inclut désormais explicitement les trisomies 13 et 18, en plus de la trisomie 21, avec communication obligatoire des probabilités par le laboratoire.
Le risque seuil pour un caryotype reste fixé à ≥ 1/50.
Le test ADN fœtal libre circulant demeure recommandé lorsque le risque se situe entre 1/1000 et 1/51, permettant d'éviter des gestes invasifs inutiles.
La HAS insiste sur un renforcement de l'information délivrée aux femmes avec un temps dédié et des documents clairs pour garantir un consentement véritablement éclairé.
La formation des prescripteurs est mise en avant, avec l'utilisation du consentement formalisé par l'Agence de la biomédecine.

Ces évolutions visent à améliorer la détection précoce des anomalies chromosomiques tout en réduisant le nombre d'examens invasifs, grâce à une approche plus précise et mieux encadrée du dépistage prénatal.

Quelle est la fiabilité des marqueurs sériques pour la trisomie 21 ?

La fiabilité des marqueurs sériques pour le dépistage de la trisomie 21 est d'environ 85 % en termes de détection, avec un taux de faux positifs avoisinant les 5 %. Ce test repose sur l'analyse de protéines spécifiques dans le sang maternel (PAPP-A et β-hCG) qui, combinées à l'âge maternel et à la clarté nucale, permettent d'évaluer le risque que le fœtus soit porteur de cette anomalie chromosomique.

Il est important de comprendre que le résultat ne confirme pas avec certitude l'existence de l'affection, mais indique une probabilité. C'est pourquoi, en cas de risque élevé, des examens complémentaires comme le test ADNlc (fiabilité > 99 %) ou le caryotype sont proposés. Les marqueurs sériques restent une première étape essentielle dans la stratégie de dépistage, permettant d'orienter vers des tests plus précis uniquement les grossesses à risque accru.

DPNI (ADN fœtal libre) : quand y recourir ?

Le DPNI (Dépistage Prénatal Non Invasif) est une méthode d'analyse de l'ADN fœtal circulant librement dans le sang maternel. Ce test consiste en une prise de sang chez la future maman, à partir de 12 semaines d'aménorrhée. Les fragments d'ADN du bébé sont isolés puis analysés grâce à des techniques de séquençage génétique à haut débit. Cette méthode, très performante, offre une sensibilité et une spécificité supérieures à 99 % pour le dépistage de la trisomie 21, sans aucun risque pour votre grossesse contrairement aux techniques invasives.

Depuis janvier 2019, l'Assurance Maladie prend en charge le DPNI dans plusieurs situations précises. Ce test est recommandé si votre risque de trisomie 21 est situé entre 1/51 et 1/1000 après le dépistage combiné du 1er trimestre. Il est également remboursé d'emblée en cas de grossesse multiple (jumeaux), d'antécédent de grossesse avec trisomie, ou si l'un des parents est porteur d'une translocation chromosomique impliquant le chromosome 21.

Pour les autres situations, le test reste accessible mais non remboursé, avec un coût d'environ 390 €. Votre sage-femme ou médecin vous guidera dans cette démarche de diagnostic prénatal.

Marqueurs sériques du 2ᵉ trimestre

Si vous n'avez pas pu réaliser le dépistage combiné du 1ᵉʳ trimestre, pas d'inquiétude ! Un dépistage alternatif est possible entre 14 et 17 semaines d'aménorrhée grâce aux marqueurs sériques du 2ᵉ trimestre, également appelé "Triple test".

Le dépistage du second trimestre utilise d’autres marqueurs sériques :

L'alpha-fœtoprotéine (AFP) : produite par le foie du fœtus, elle permet de détecter les anomalies de fermeture du tube neural (comme le spina bifida) qui surviennent au cours du premier mois après la conception.
L'hCG total : hormone produite par le placenta, différente de la β-hCG libre dosée au 1ᵉʳ trimestre.
L'œstriol (uE3) : hormone produite par le placenta et le fœtus.

Cet examen, pris en charge à 100 % par l'Assurance Maladie, est particulièrement recommandé si l'échographie du 1ᵉʳ trimestre n'a pas pu être réalisée dans les conditions requises ou si la prise de sang a été effectuée tardivement. Il est alors trop tard pour intégrer la mesure de la clarté nucale dans le calcul de risque de trisomie 21.

Marqueurs sériques du deuxième trimestre : comment interpréter les résultats ?

Les résultats sont généralement exprimés en MoM (multiples de la médiane) et permettent d'évaluer le risque de trisomies 13, 18 et 21, ainsi que d'anomalies du tube neural.

Marqueur	Valeurs normales	Interprétation si anormal
AFP	0,5 à 2,0 MoM	Élevée : anomalies du tube neural Basse : risque accru de trisomie 21
Estriol	0,5 à 2,0 MoM	Bas : risque accru de trisomie 18 ou 21
hCG total	0,5 à 2,0 MoM	Élevé : risque accru de trisomie 21 Bas : risque accru de trisomie 18

Chez les femmes de moins de 35 ans, le dépistage par les marqueurs sériques du deuxième trimestre permet de détecter entre 75 et 85% des anomalies du tube neural et environ 60% des cas de trisomie 21. Ce taux de détection monte à 75% chez les femmes de plus de 35 ans. Comme pour le dépistage du 1ᵉʳ trimestre, un test ADNlc ou un caryotype pourra être proposé selon le niveau de risque identifié.

Dans quelles conditions le test ADNlc est-il proposé automatiquement ?

Dans certaines situations spécifiques, le test ADN libre circulant est recommandé directement, sans passer par l'étape des marqueurs sériques maternels. Ce test, qui analyse l'ADN fœtal présent dans le sang maternel, ne nécessite pas de prélèvement de liquide amniotique, contrairement au caryotype qui implique un geste invasif.

Le test ADNlc est proposé immédiatement dans les cas suivants :

Vous avez une grossesse multiple (jumeaux ou plus)
Vous avez déjà eu un enfant porteur d'une trisomie 13, 18 ou 21
L'un des parents est porteur d'une translocation robertsonienne impliquant les chromosomes 13 et/ou 21
L'échographie du premier trimestre n'a pas pu être réalisée
Les marqueurs sériques présentent un profil particulier, notamment évocateur de trisomie 18

Cette approche permet d'éviter des gestes invasifs inutiles tout en assurant un dépistage efficace des anomalies chromosomiques.

Amniocentèse

L’amniocentèse est un prélèvement de liquide amniotique. Il existe deux types d’amniocentèse : l’amniocentèse précoce (15-17 SA) et l’amniocentèse tardive (après 20 SA).

L’amniocentèse tardive est principalement indiquée pour des signes d’appel échographiques ou cliniques plutôt que pour un dépistage systématique. Le liquide prélevé permet d’analyser :

les cellules fœtales (caryotype, recherche d’anomalies chromosomiques),
le surnageant (dosages biochimiques : alpha-fœtoprotéine, acétylcholinestérase, bilirubine, 17-OH progestérone),
la recherche d’infections (CMV, toxoplasmose…) ou de marqueurs de souffrance fœtale.

La technique consiste en une ponction transabdominale sous contrôle échographique strict, avec prélèvement de 15 à 20 ml de liquide amniotique. Le risque de complications (fausse couche, accouchement prématuré) est estimé à 0,5-1 %, mais reste inférieur à celui de la ponction de sang fœtal (cordocentèse).

Les indications de l’amniocentèse sont :

Recherche d’anomalies chromosomiques ou génétiques :

Signes échographiques évocateurs :
- Malformations fœtales : Elles sont particulièrement évocatrices d’une anomalie chromosomique si elles touchent la sphère digestive (atrésie duodénale dans la trisomie 21, atrésie de l’œsophage dans la trisomie 18). On peut aussi avoir des malformations cardiaques, cérébrales (hydrocéphalie, spina bifida), pariétales (omphalocèle), rénales ou des membres.
- RCIU sévère (< 5ème percentile), surtout s’il est précoce (< 28 SA) et sévère. Environ 25 % des RCIU sévères sont associés à une malformation ou une anomalie chromosomique (trisomie 18, 21…). L’amniocentèse permet également dans ce cas de pratiquer une recherche infectieuse (CMV ++).
- Marqueurs « mous » (épaisseur de la nuque > 6 mm, foyer hyperéchogène intracardiaque, pylectasie).
- Hydramnios : L’hydramnios est associé à un risque de malformation fœtale dans 20 à 40 % des cas. Ces malformations sont le plus souvent des anomalies du tube neural, voire une cardiopathie, une malformation digestive, pulmonaire ou rénale, mais aussi parfois une aberration chromosomique généralement retrouvée dans un tableau de polymalformations. On y ajoutera un dosage d’alpha-fœtoprotéine et de bilirubine amniotique : l’élévation d’un de ces éléments est très suspecte ; l’association des deux signe toujours une malformation fœtale.
- Oligoamnios : L’amniocentèse peut servir au remplissage de la cavité afin d’obtenir de meilleures possibilités d’échographie morphologique. 200 à 300 ml sont souvent suffisants. L’étiologie essentielle de l’oligoamnios est urologique après avoir éliminé une RPM et un dépassement de terme.
Contexte particulier :
- Grossesse « précieuse » (âge maternel ≥ 35 ans, antécédents de fausses couches, stérilité).
- Refus ou contre-indication à une cordocentèse.

Bilan d’allo-immunisation (Rhésus / Kell) :

Indications :
- Mère Rhésus négatif avec père Rhésus positif (surtout homozygote).
- Antécédent d’allo-immunisation ou de fœtopathie hémolytique.
- Séroconversion pendant la grossesse.
Analyses :
- Dosage de la bilirubine et recherche d’anticorps anti-Rh/Kell.
- Nouveauté : Mesure de la VSM-ACM (Doppler de l’artère cérébrale moyenne) pour évaluer l’anémie fœtale (seuil > 1,5 MoM).

Étude du surnageant (analyses biochimiques) :

Dosage de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) et de l’acétylcholinestérase : Recherche de malformations du tube neural ou de défauts de fermeture pariétale.
Dosage de la 17-OH progestérone : Dépistage de l’hyperplasie congénitale des surrénales.
Bilirubine amniotique : Évaluation de la souffrance fœtale ou de l’incompatibilité Rhésus (nomogramme de Liley).

Diagnostic infectieux :

PCR dans le liquide amniotique pour : CMV, toxoplasmose, parvovirus B19, syphilis, Zika.
Indications : Séroconversion maternelle, signes échographiques évocateurs (calcifications cérébrales, hydrops, RCIU).

Appréciation de la maturité pulmonaire fœtale :

Indications : Menace d’accouchement prématuré (MAP), pathologies maternelles nécessitant un accouchement prématuré (prééclampsie, cholestase).
Tests utilisés : Rapport L/S (≥ 2), Phosphatidylglycérol (PG) (présence = maturité pulmonaire confirmée), TDx-FLM (≥ 55 mg/g).

Amniocentèse thérapeutique :

Évacuation d’hydramnios symptomatique : Indications : dyspnée maternelle, risque de RPM, préparation à une version par manœuvre externe. Technique : prélèvement de 200-500 mL, renouvelable si nécessaire.
Injection intra-amniotique : Antibiotiques (infections réfractaires), corticoïdes (maturité pulmonaire si RPM), thérapie génique (en essais cliniques pour maladies métaboliques).

Les contre-indications relatives sont : anamnios (risque de traumatisme fœtal), infection maternelle active (risque de contamination du liquide amniotique), menace d’accouchement prématuré non stabilisée. Les précautions : toujours réaliser une échographie pré-procédure pour localiser le placenta et le fœtus, injection de sérum anti-D chez les femmes Rhésus négatif, repos relatif recommandé dans les 24-48 h suivant le geste.

Les résultats :

Caryotype : 2 à 4 semaines (délai lié à la culture cellulaire), avec un taux d’échec < 0,5 % (surtout après 7 mois, où les cultures ne poussent pas aisément).
Analyses biochimiques : 24 à 48 h.
PCR infectieuse : 48 à 72 h.

Alternative : La ponction de sang fœtal (cordocentèse) donne un caryotype en 1 semaine, mais avec un risque de complications 3 à 6 fois supérieur à l’amniocentèse.

L’évolution des pratiques : Les tests non invasifs (DPNI) réduisent le recours systématique à l’amniocentèse, mais ne remplacent pas le diagnostic de certitude en cas de signe d’appel échographique. En France, l’amniocentèse reste indiquée pour confirmer un diagnostic avant une éventuelle interruption médicale de grossesse (IMG), dont les conditions sont strictement encadrées.

FAQ : les questions les plus posées par les futurs parents

La stratégie est progressive : les marqueurs sériques et l'échographie sont requis légalement avant de proposer un ADNlc. Cette approche permet d'identifier d'autres risques comme la prééclampsie ou le retard de croissance, que l'ADNlc seul ne peut pas détecter.
Le test des marqueurs sériques du premier trimestre doit être réalisé entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée plus 6 jours. La période optimale se situe autour de 12 semaines, idéalement le même jour que l'échographie, bien que cela ne soit pas obligatoire.
Un taux élevé de β-hCG libre peut indiquer un risque accru de trisomie 21. Cependant, d'autres facteurs comme une grossesse multiple, une erreur de datation ou certaines particularités individuelles peuvent aussi expliquer cette élévation.

ADN fœtal circulant et dépistage des aneuploïdies

Découvert par Dennis Lo par analogie à l’ADN libre circulant excrété par les tumeurs, l’ADN fœtal circulant représente environ 10% de l’ADN circulant maternel total. Détectable dès 6 SA, la concentration est proportionnelle à l’âge gestationnel . Le dépistage des aneuploidies par l’ADN libre circulant s’est amplifié ces dix dernières années notamment dans le cadre du dépistage de la trisomie 21, s’étendant assez récemment à une utilisation de dépistage dit « whole genome » dans le monde entier. La mise en place sur le plan technique de ce type de test est plus rapide que sur le plan réglementaire et éthique.

Le DPNI fonctionne sur la base de l’ADN libre circulant. Il n’y a pas de marqueur spécifique de l’origine fœtale de l’ADN. On utilise les techniques de séquençage à haut débit afin de retrouver l’intégralité de l’ADN libre circulant ( maternel et fœtal). On va aller rechercher une surreprésentation de toute ou une partie d’un chromosome. La surreprésentation amène à réaliser un examen de diagnostic type amniocentèse ou BT. Cette surreprésentation consiste à une augmentation de 0,1%.

Pour le dépistage de la trisomie 21 en population à haut risque la sensibilité et la spécificité est excellente mais nécessite tout de même une confirmation par un examen diagnostic. En population générale le test est validé pour les grossesses spontanées, gémellaires ainsi que celles obtenues par FIV. Dans le dépistage combiné associant les marqueurs sériques la valeur prédictive positive en population générale est de 5% pour la T21. On génère un nombre de test invasif important. Dans une stratégie globale associant le DPNI, la valeur prédictive positive monte à 86%.

Lorsque le risque est dit élevé ; c’est-à-dire plus important que la probabilité d’1/50 ; la proportion d’autres anomalies que les trisomies 13, 18 et 21 imposent la réalisation d’une biopsie de trophoblaste ou amniocentèse. Ces anomalies ne sont pas actuellement détectables avec certitude par l’ADN fœtal libre circulant.

Le DPNI est proposé en première intention lors d’une grossesse multiple, d’un antécédent de T21, de la présence d’une translocation Robertsonienne impliquant les chromosomes 21, 13 et 18. Deux arguments rapportés contre l’utilisation du DPNI en première intention sont le dépistage de certaines pathologies par les marqueurs sériques et le coût pour la société (380 euros le test).

Le DPNI recherche des variations faibles de fraction fœtale de l’ADN libre circulant. La prescription de caryotype et ACPA a diminué en contrepartie. La valeur prédictive positive en population générale est donc faible. Par ailleurs une partie de ces anomalies sont plus fréquemment confinées au placenta. On risque de générer de nouveaux examens invasifs. En France les anomalies des gonosomes ne sont pas recherchées.

Le DPNI whole génome ne détecte pas les polyploidies tels que triploidies (69 chromosomes) car il n’y a pas de déséquilibre observé. Les maladies monogéniques sont exclues. Certaines microdélétion tels que le syndrole de Di George ne sont pas détectées. Enfin, tout comme la découverte de l’ADN circulant relève d’une analogie avec l’ADN tumoral, certains cancers sont détectés à un stade infra clinique. La prise en charge des maladies confinées au placenta, présentes plus fréquemment pour les trisomies rares amène à modifier la qualité de la surveillance obstétricale. La trisomie 16 est associée à des anomalies placentaires tels que le RCIU et la pré éclampsie.

L’utilisation de l’ADN fœtal circulant modifie activement le dépistage des aneuploïdies. De sa prise en charge classique en 2e intention pour les risques intermédiaires de trisomie 21 peut découler une utilisation dite « whole génome », la découverte de maladie confinées au placenta ou de tumeur maternelle.

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Dépistage des anomalies chromosomiques : Marqueurs sériques, DPNI et amniocentèse