La pré-éclampsie (PE) est une complication de la grossesse définie par l'apparition d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie après 20 semaines d'aménorrhée. Ce syndrome, s'il n'est pas traité, peut entraîner des complications graves pour la mère et l'enfant. Cet article explore la physiopathologie de la pré-éclampsie, en mettant l'accent sur le rôle des protéines anti-angiogéniques, et les avancées récentes dans la détection et la prise en charge de cette maladie.
Comprendre la Pré-éclampsie
La pré-éclampsie est une pathologie spécifique de la grossesse, caractérisée par une élévation de la pression artérielle (hypertension gravidique ou gestationnelle) et une augmentation de la quantité de protéines dans les urines (protéinurie). Selon une définition plus récente, la pré-éclampsie peut également être diagnostiquée en présence d'une dysfonction d'un organe maternel (foie, rein…) ou d'un œdème pulmonaire, même en l'absence de protéinurie significative. Le déclenchement de la pré-éclampsie survient généralement après la 20e semaine d'aménorrhée, mais dans certains cas, les symptômes peuvent apparaître plus tardivement, peu de temps avant l'accouchement ou même après, lors du post-partum.
Responsable d'un tiers des naissances de grands prématurés en France, la pré-éclampsie est une cause majeure de retard de croissance intra-utérin (RCIU). Elle reste également une cause de décès maternels, bien que rare en France, mais encore trop fréquente dans les pays où les systèmes de soins sont fragiles. Environ 5 % des grossesses sont compliquées par une pré-éclampsie et dans 1 cas sur 10, une forme sévère survient. La seule façon définitive de protéger la mère est alors d'extraire le fœtus et le placenta, que le fœtus soit déjà viable ou non.
Le Placenta : Organe Clé dans la Pré-éclampsie
La pré-éclampsie est le résultat d'un dysfonctionnement du placenta. Cet organe éphémère assure un dialogue immunologique précoce lors des premières étapes de l'implantation de l'embryon dans l'utérus, puis les échanges entre le fœtus et la mère. Il assure également la production d'hormones et d'autres facteurs nécessaires au maintien et au déroulement de la grossesse, et donc à la naissance d'un enfant en bonne santé.
Chez les femmes qui développent une pré-éclampsie, le placenta semble se former et fonctionner normalement pendant le premier trimestre de grossesse. Cependant, après la 20e semaine, des défauts apparaissent dans le réseau vasculaire entre le placenta et la paroi de l'utérus, en particulier en relation avec l'invasion des artères spiralées utérines maternelles par des cellules d'origine placentaire (trophoblastes). Or, à partir de cette période de la grossesse, la croissance fœtale, en particulier celle du cerveau du futur bébé, nécessite un flux sanguin considérable.
Lire aussi: APLV : guide pour les mamans qui allaitent
La grossesse se poursuit, mais les anomalies du flux sanguin entre la mère et son fœtus ont des répercussions sur la croissance fœtale et sur le fonctionnement de l'organisme maternel. Le placenta « imparfait » libère de nombreuses substances dans le sang maternel, notamment certaines protéines aux propriétés inflammatoires, anti-angiogéniques et vasoconstrictrices. Ces composés agressent les vaisseaux sanguins et altèrent la fonction rénale maternelle, déclenchant ainsi les principaux symptômes de la pré-éclampsie : l'hypertension artérielle et la protéinurie.
Hypertension Artérielle et Protéinurie : Signes d'Alerte
Selon sa définition clinique d'avant 2015, la pré-éclampsie est associée à :
- Une concentration de protéines dans les urines supérieure à 300 mg/24h
- Une pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg
- Une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg
Ces manifestations peuvent s'accompagner de divers symptômes comme des céphalées violentes, des troubles visuels (hypersensibilité à la lumière, « mouches », taches ou brillances devant les yeux), des acouphènes, des douleurs abdominales, des vomissements ou encore la diminution ou l'arrêt des urines. Des œdèmes massifs peuvent apparaître et s'accompagner d'une prise de poids brutale (plusieurs kilos en quelques jours).
Facteurs de Risque de la Pré-éclampsie
Plusieurs facteurs de risque de pré-éclampsie ont été identifiés :
- Un antécédent de pré-éclampsie (qui multiplie le risque par 7)
- Une hypertension chronique, une pathologie rénale ou encore un diabète
- Des antécédents familiaux de pré-éclampsie (chez la mère, une grand-mère…)
- Une obésité (IMC supérieure à 30)
- Une grossesse multiple
- Un changement de partenaire sexuel ou une insuffisance à l'exposition du sperme de son partenaire (port prolongé du préservatif)
- Une première grossesse (nulliparité)
- Être âgée de plus de 40 ans ou de moins de 18 ans
- Un syndrome des ovaires polykystiques
- Une maladie auto-immune
Il est important de noter qu'entre 70 et 75 % des pré-éclampsies surviennent lors de la première grossesse d'une femme. Néanmoins, il n'est pas exclu de présenter ce syndrome au cours d'une grossesse ultérieure, notamment en cas de changement de partenaire. La réduction du risque de pré-éclampsie lors d'une deuxième grossesse et des grossesses suivantes, lorsqu'elles impliquent le même partenaire, serait liée à une adaptation du système immunitaire de la mère aux antigènes du père, notamment via des cellules nommées « T régulatrices ». Cette plus grande tolérance immunologique permettrait une meilleure implantation du placenta, une structure d'origine fœtale et donc porteuse d'antigènes paternels.
Lire aussi: Allaitement maternel et APLV
Susceptibilité Génétique et Épigénétique
La pré-éclampsie est une maladie multifactorielle, mais le terrain génétique semble jouer un rôle important dans sa survenue avec une héritabilité estimée à 50 %. Les études indiquent qu'il n'existe pas un « gène de la pré-éclampsie », mais plutôt de nombreuses variations qui affectent différents gènes et augmentent la susceptibilité au syndrome. Le premier gène identifié comme impliqué dans les formes familiales de pré-éclampsie, STOX1, code pour un facteur de transcription qui contrôle l'expression de milliers d'autres gènes dans les cellules de l'utérus et du placenta.
Des modifications épigénétiques, c'est-à-dire des modifications de l'ADN qui n'affectent pas la séquence des gènes, pourraient également intervenir dans la susceptibilité à la pré-éclampsie.
Protéines Anti-Angiogéniques : Acteurs Clés de la Physiopathologie
La pré-éclampsie est caractérisée par un déséquilibre entre les facteurs angiogéniques (favorisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins) et les facteurs anti-angiogéniques (inhibant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins). En particulier, l'augmentation des protéines anti-angiogéniques, telles que le sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1), joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie.
sFlt-1 et Pré-éclampsie
Le sFlt-1 est une forme soluble du récepteur VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF et au PlGF (Placental Growth Factor), empêchant ces facteurs de croissance de se lier à leurs récepteurs et d'exercer leurs effets angiogéniques. L'augmentation du sFlt-1 dans la pré-éclampsie conduit à une diminution de la biodisponibilité du VEGF et du PlGF, ce qui perturbe la formation et la fonction des vaisseaux sanguins, en particulier au niveau du placenta.
Ce déséquilibre angiogénique contribue à l'endothéliose, une lésion de l'endothélium (la paroi interne des vaisseaux sanguins), qui est une caractéristique de la pré-éclampsie. L'endothéliose entraîne une vasoconstriction, une augmentation de la perméabilité vasculaire et une activation de la coagulation, ce qui conduit aux manifestations cliniques de la maladie, telles que l'hypertension et la protéinurie.
Lire aussi: Guide des protéines pour les femmes
Prévention et Dépistage de la Pré-éclampsie
Prévention chez les Femmes à Risque
Chez les patientes qui ont un antécédent de pré-éclampsie, un traitement préventif par aspirine à faible dose peut être prescrit. Il doit être commencé avant la 16e semaine d'aménorrhée. L'étude ASPRE a démontré l'intérêt de la mise en place d'un traitement à l'aspirine à faible dose dans la prévention de la PE précoce chez les patientes à risque (150 mg/j, traitement à débuter entre 11 et 14 SA et à prendre jusqu'à 36 SA).
Dépistage Précoce
Les cliniciens n'ont pas encore de moyen univoque pour détecter précocement le risque de pré-éclampsie au cours d'une grossesse. La découverte de marqueurs précoces est un enjeu fondamental pour pouvoir utiliser un traitement préventif par l'aspirine. Actuellement, les médecins disposent de marqueurs détectables à partir de 20 semaines de grossesse, c'est-à-dire avant l'apparition des symptômes, mais trop tardivement pour une administration précoce d'aspirine. Une piste intéressante se dessine néanmoins avec les cellules immunitaires « T régulatrices ». Ces cellules sont en effet présentes en plus faible quantité dans le sang maternel en cas de pré-éclampsie : leur taux pourrait éventuellement servir d'indicateur de risque.
Test Prédictif Basé sur le Ratio sFlt-1/PlGF
Chez les femmes considérées comme à risque, un examen biologique peut être réalisé à partir de la 20e semaine de grossesse. Il s'agit du dosage de deux biomarqueurs : SFLT1, un récepteur soluble du facteur de croissance vasculaire VEGF, et PGF (Placenta Growth Factor), un facteur de croissance placentaire. Lorsque le rapport SFLT1/PGF est faible (inférieur à 38), le risque de survenue d'une pré-éclampsie peut être exclu avec une grande certitude (très bonne valeur prédictive négative du test). À l'inverse, un rapport SFLT1/PGF élevé (supérieur à 38) ne signifie pas que la patiente développera forcément le syndrome : autrement dit, la valeur prédictive positive du test est médiocre. Si cet examen a donc ses limites, il peut permettre d'écarter un risque de pré-éclampsie chez certaines patientes à risque, par exemple chez certaines femmes obèses.
L'étude PROGNOSIS a évalué le ratio sFlt-1/PlGF pour la prédiction à court terme de la PE chez des femmes enceintes à risque. Un ratio sFlt-1/PlGF ≤ 38 permet d'orienter les patientes vers un suivi ambulatoire avec une valeur prédictive négative de 99,3 % à une semaine. Un ratio sFlt-1/PlGF > 38 permet d'anticiper la prise en charge et d'orienter les patientes à haut risque vers une hospitalisation, avec une valeur prédictive positive de 36,7 % à 4 semaines de développer une PE.
Prise en Charge et Complications de la Pré-éclampsie
Progression Rapide et Complications Graves
Après l'apparition des premiers symptômes, la pré-éclampsie peut évoluer rapidement et nécessite une prise en charge immédiate. Dans 10 % des cas, la maladie entraîne des complications graves qui mettent en jeu, à court terme, le pronostic vital de la mère et de son fœtus. Ces complications sont :
- L'éclampsie, qui correspond à des crises convulsives potentiellement fatales, probablement provoquées par des manifestations hypertensives artérielle intracrânienne chez la mère.
- Le syndrome HELLP, caractérisé par une augmentation de la destruction des globules rouges dans le foie (hémolyse), une élévation des enzymes hépatiques liée à une inflammation du foie, ainsi qu'une diminution du nombre des plaquettes sanguines qui entraîne un risque accru d'hémorragie.
- L'hémorragie cérébrale, qui est la cause principale de décès des mères.
- L'insuffisance rénale chez la mère.
- Un décollement placentaire qui provoque une hémorragie intra-utérine (hématome rétroplacentaire).
La pré-éclampsie peut en outre avoir des conséquences à plus long terme sur la santé cardiovasculaire et rénale de la mère, et probablement celle de l'enfant. Sept ans après une grossesse compliquée par une pré-éclampsie, 20 % des femmes présentent une hypertension artérielle et une altération de la fonction rénale, soit 10 fois plus que dans la population générale. Leur risque de développer une pathologie cardiovasculaire chronique est également majoré.
Prise en Charge Hospitalière
Une hospitalisation est nécessaire pour permettre un suivi extrêmement régulier de la future maman. Ce suivi inclut l'évaluation de la gravité de la pré-éclampsie pour la mère : sa tension artérielle est-elle ou non contrôlable par des hypotenseurs, présente-t-elle des signes fonctionnels de la maladie, ses fonctions vitales (pouls, respiration, diurèse, conscience) sont-elles altérées ? Ce suivi permet en outre de mesurer le retentissement de la maladie sur le fœtus (via l'évaluation de ses mouvements actifs, son activité cardiaque, de la hauteur utérine…).
Les médecins vont également régulièrement évaluer les mesures à mettre en œuvre s'il devient nécessaire d'extraire le fœtus et son placenta en urgence, par césarienne ou en déclenchant le travail (selon l'âge gestationnel, la présentation fœtale…). En cas de mauvais pronostic, le seul moyen de protéger la mère est en effet de mettre un terme à la grossesse. L'enjeu de la prise en charge consiste donc à prolonger la grossesse le plus longtemps possible, afin de libérer l'enfant à une période acceptable de son développement. Des corticoïdes sont administrés au fœtus pour accélérer la maturation pulmonaire.
Enjeux de la Recherche
Modèles Précliniques
Mis au point à l'Inserm, un modèle de souris transgéniques qui surexpriment le gène STOX1 dans leur placenta a permis de progresser dans la connaissance de la maladie et de tester des voies thérapeutiques. Les souris qui le surexpriment au niveau placentaire développent exactement les mêmes symptômes que les patientes atteintes du syndrome. L'utilisation de ces animaux facilite ainsi l'étude des mécanismes pathologiques et l'exploration de nouvelles pistes thérapeutiques.
Un deuxième modèle vient d'être créé et caractérisé : ces animaux surexpriment une version courte de STOX1, STOX1B. Chez les souris porteuses d'un placenta qui surexprime cette isoforme, on note un phénotype pré-éclamptique moins accentué que dans le cas des souris qui surexpriment l'isoforme STOX1A, en dépit d'altérations plus importantes de la structure de leur placenta.
Détection Précoce
La recherche de marqueurs précoces de la pré-éclampsie est un enjeu majeur. Une étude de grande envergure a été menée pour rechercher les facteurs de risque génétiques de la pré-éclampsie en population générale. Les auteurs ont analysé les variants génétiques dans le génome de 4 380 femmes touchées et dans celui de plus de 310 000 femmes témoins, sans grossesse pathologique. Un seul variant génétique a été retrouvé associé au risque de pré-éclampsie, dans le gène FLT1. Ce gène code pour un récepteur au facteur de croissance vasculaire VEGF, impliqué dans la formation des vaisseaux sanguins. La forme variante de FLT1 génère une protéine plus courte et soluble, nommée sFLT1. Cette dernière capture le VEGF et l'empêche de se fixer sur les récepteurs placentaires permettant le développement vasculaire. Il en résulte une mauvaise vascularisation du placenta et son mauvais fonctionnement.
tags: #proteines #anti #angiogeniques #et #preeclampsie #physiopathologie