Introduction
La pré-éclampsie (PE) est une complication hypertensive de la grossesse, représentant une cause significative de morbidité et de mortalité tant maternelle que fœtale. Cette pathologie se caractérise par l'apparition d'une hypertension artérielle et, dans de nombreux cas, d'une protéinurie après 20 semaines d'aménorrhée. La pré-éclampsie est une maladie spécifique de la grossesse, notamment associée à une hypertension artérielle et à l’apparition de protéines dans les urines. Bien que la plupart des patientes accouchent de bébés en bonne santé et se rétablissent rapidement, l'absence de traitement peut entraîner des complications sévères pour la mère et l'enfant.
Définition et Critères Diagnostiques
La définition de la PE repose sur l’association, de novo, au-delà de 20 semaines d’aménorrhée (SA), d’une Hypertension Artérielle (HTA) et d’une protéinurie : tension artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mm Hg et/ou diastolique (PAD) ≥ 90 mm Hg sur 2 mesures à 4 h d’intervalle et protéinurie ≥ 0,3 g/24 h (ou rapport protéine/créatinine urinaires ≥ 30 mg/mmol). Néanmoins, 20 % des PE sont sans protéinurie ; les dernières recommandations reconnaissent donc également le diagnostic de PE en cas d’HTA associée à des signes de défaillance organique maternelle, y compris en l’absence de protéinurie significative.
La PE est dite précoce lorsqu’elle survient avant 34 SA. Il existe également des formes de PE du post-partum (jusqu’à 6 semaines en post-partum).
Dans 1 cas/10, la PE prend une forme sévère et l’évolution peut être très rapide après l’apparition des premiers symptômes. La PE est dite sévère en présence d’au moins un des critères maternels suivants : HTA sévère (PAS ≥ 160 mm Hg et/ou PAD ≥ 110 mm de Hg), atteinte rénale (oligurie < 500 ml/24 h ou créatinine > 135 µmol/L ou protéinurie > 5 g/j), œdème aigu du poumon ou barre épigastrique persistante ou HELLP syndrome (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets), éclampsie ou troubles neurologiques persistants, thrombopénie (plaquettes < 100 G/L), hématome rétroplacentaire, retentissement fœtal (Retard de Croissance In Utero ou RCIU sévère, anomalie du rythme cardiaque fœtal).
Importance de la Pré-éclampsie
En France, la PE est à l’origine d’1/3 des naissances de grands prématurés (prématurités induites pour sauvetage maternel ou fœtal), ¼ des morts périnatales et c’est une cause majeure de RCIU. C’est la 2ème cause de décès maternels en France après les hémorragies de la délivrance. En outre, la PE entraîne des complications à long terme : les femmes ayant eu une PE ont un risque fortement accru de morbi-mortalité cardiovasculaire et/ou de syndrome métabolique.
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Facteurs de Risque
Les facteurs de risque de la PE sont multiples, incluant des éléments:
- Génétiques: antécédents personnels ou familiaux de PE.
- Immunologiques: la PE est 4 à 5 fois plus fréquente chez la nullipare que chez la multipare, primipaternité, « sperm exposure » courte. La réduction du risque de pré-éclampsie lors d’une deuxième grossesse et des grossesses suivantes, lorsqu’elles impliquent le même partenaire, serait liée à une adaptation du système immunitaire de la mère aux antigènes du père, notamment via des cellules nommées « T régulatrices ». Cette plus grande tolérance immunologique permettrait une meilleure implantation du placenta, une structure d’origine fœtale et donc porteuse d’antigènes paternels.
- Physiologiques: patiente au-delà de 40 ans, origine Afrique sub-saharienne et Antilles, Indice de Masse Corporelle > 35 kg/m2.
- Pathologies pré-existantes: hypertension pré-existante, syndrome des anti-phospholipides, lupus érythémateux systémique, diabète insulino-dépendant.
- Facteurs liés à la grossesse: grossesse multiple.
- Autres facteurs de risque identifiés : un antécédent de pré-éclampsie (qui multiplie le risque par 7), une hypertension chronique, une pathologie rénale ou encore un diabète, des antécédents familiaux de pré-éclampsie (chez la mère, une grand-mère…), une obésité (IMC supérieure à 30), un changement de partenaire sexuel ou une insuffisance à l’exposition du sperme de son partenaire (port prolongé du préservatif), être âgée de plus de 40 ans ou de moins de 18 ans, un syndrome des ovaires polykystiques, une maladie auto-immune.
L’incidence est très variable selon les pays, allant de 3 à 7 % des grossesses chez les nullipares et de 1 à 3 % chez les multipares ; en France, l’incidence est estimée à 1-3 % pour les nullipares et 0,5-1,5 % pour les multipares.
Physiopathologie de la Pré-éclampsie
La PE résulte d’un défaut de placentation. L’invasion trophoblastique est incomplète et le remodelage des artères spiralées est défectueux. Il en résulte un débit sanguin insuffisant pour les besoins du fœtus, une hypoxie placentaire avec retentissements fœto-placentaires, et la libération de débris apoptotiques syncytiaux, à l’origine de la maladie endothéliale maternelle. La PE se développe donc lors de la placentation, entre 8 et 16 SA, mais les symptômes n’apparaissent qu’à partir du 2ème trimestre.
Rôle du sFlt-1 et du PlGF
Ce test s’appuie sur la production par le trophoblaste de facteurs angiogéniques, notamment PlGF (Placental Growth Factor) et antiangiogéniques comme sFlt-1 (fms-like tyrosine kinase 1, fraction soluble du récepteur membranaire du VEGF de type 1). Lors d’une grossesse « normale » le placenta produit des taux élevés de PlGF qui, en se liant à son récepteur membranaire Flt-1, entraîne une vasodilatation. Dans la PE, le placenta ischémique libère du sFlt-1 qui capte les formes circulantes de PlGF ; ce dernier ne se lie donc pas à son récepteur membranaire et la vasoconstriction persiste.
Le déséquilibre des concentrations sériques de sFlt-1 et de PlGF est détectable plusieurs semaines avant la survenue clinique de PE : environ 5 semaines avant la survenue de la PE, la concentration de sFlt-1 augmente significativement alors que la concentration de PlGF diminue de façon importante.
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Étude PROGNOSIS
L’étude PROGNOSIS (multicentrique, prospective et non interventionnelle, menée en double aveugle) a évalué le ratio sFlt-1/PlGF pour la prédiction à court terme de la PE chez des femmes enceintes à risque. Un ratio sFlt-1/PlGF ≤ 38 (seuil donné pour la technique Roche, le seuil dépend de la technique utilisée) permet d’orienter les patientes vers un suivi ambulatoire avec une valeur prédictive négative (VPN) de 99,3 % à une semaine (sensibilité 80,0 % et spécificité 78,3 %) ; plus de 80 % des patientes appartiendront à ce groupe à bas risque. Un ratio sFlt-1/PlGF > 38 permet d’anticiper la prise en charge et d’orienter les patientes à haut risque vers une hospitalisation, avec une valeur prédictive positive (VPP) de 36,7 % à 4 semaines de développer une PE.
Concernant l’aide au diagnostic de PE, Stepan (2015) a proposé les seuils de ratio sFlt-1/PlGF > 85 (avant 34 SA) et > 110 (après 34 SA) pour le diagnostic de PE, avec une implication directe sur la prise en charge des patientes.
Dépistage et Prévention
Dépistage au Premier Trimestre
Le dépistage de PE au 1er trimestre de la grossesse a pour intérêt d’identifier les patientes à risque de développer une PE qui pourraient bénéficier de mesures préventives notamment d’une prophylaxie par aspirine avant 16 SA. L’étude ASPRE (Rolnik 2017) a en effet démontré l’intérêt de la mise en place d’un traitement à l’aspirine à faible dose dans la prévention de la PE précoce chez les patientes à risque (150 mg/j, traitement à débuter entre 11 et 14 SA et à prendre jusqu’à 36 SA) : 15 PE avant 34 SA dans le groupe placebo (n=822) versus 3 PE avant 34 SA dans le groupe aspirine (n=798). Dans une méta-analyse, Roberge (2018) a montré que l’aspirine commencée avant 16 SA et à une dose ≥ 100 mg réduit le risque de PE précoce. Ce dépistage prend en compte les facteurs de risque maternels, les mesures biophysiques (pression artérielle moyenne et Dopplers des artères utérines) et les dosages biologiques (PAPP-A et PlGF) pour calculer un risque de PE précoce et un risque de PE tardive.
Test Prédictif aux Deuxième et Troisième Trimestres
Ce test concerne les patientes entre 20 et 37 SA et présentant au moins un signe d’appel. Son objectif est d’apporter une aide au clinicien dans la décision de maintenir la patiente à domicile ou de l’hospitaliser. Ce test peut également permettre d’orienter la patiente vers le circuit de soins adapté dès l’apparition des premiers symptômes et d’anticiper les complications fœto-maternelles. Par ailleurs et toujours en complément du dossier clinique, ce test peut apporter une aide au diagnostic de PE et dans la décision d’extraire le fœtus et son placenta, par césarienne ou en déclenchant le travail.
Pour les femmes considérées comme à risque, un examen biologique peut être réalisé à partir de la 20e semaine de grossesse. Il s’agit du dosage de deux biomarqueurs : SFLT1, un récepteur soluble du facteur de croissance vasculaire VEGF, et PGF (Placenta Growth Factor), un facteur de croissance placentaire. Lorsque le rapport SFLT1/PGF est faible (inférieur à 38), le risque de survenue d’une pré-éclampsie peut être exclu avec une grande certitude (très bonne valeur prédictive négative du test). À l’inverse, un rapport SFLT1/PGF élevé (supérieur à 38) ne signifie pas que la patiente développera forcément le syndrome : autrement dit, la valeur prédictive positive du test est médiocre. Si cet examen a donc ses limites, il peut permettre d’écarter un risque de pré-éclampsie chez certaines patientes à risque, par exemple chez certaines femmes obèses.
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Prévention
Chez les patientes qui ont un antécédent de pré-éclampsie, un traitement préventif par aspirine à faible dose peut être prescrit. Il doit être commencé avant la 16e semaine d’aménorrhée.
Complications
Après l’apparition des premiers symptômes, la pré-éclampsie peut évoluer rapidement et nécessite une prise en charge immédiate. Dans 10 % des cas, la maladie entraîne des complications graves qui mettent en jeu, à court terme, le pronostic vital de la mère et de son fœtus. Ces complications sont :
- L’éclampsie, qui correspond à des crises convulsives potentiellement fatales, probablement provoquées par des manifestations hypertensives artérielle intracrânienne chez la mère
- Le syndrome HELLP, caractérisé par une augmentation de la destruction des globules rouges dans le foie (hémolyse), une élévation des enzymes hépatiques liée à une inflammation du foie, ainsi qu’une diminution du nombre des plaquettes sanguines qui entraîne un risque accru d’hémorragie
- L’hémorragie cérébrale qui est la cause principale de décès des mères
- L’insuffisance rénale chez la mère
- Un décollement placentaire qui provoque une hémorragie intra-utérine (hématome rétroplacentaire)
La pré-éclampsie peut en outre avoir des conséquences à plus long terme sur la santé cardiovasculaire et rénale de la mère, et probablement celle de l’enfant. Sept ans après une grossesse compliquée par une pré-éclampsie, 20 % des femmes présentent une hypertension artérielle et une altération de la fonction rénale, soit 10 fois plus que dans la population générale. Leur risque de développer une pathologie cardiovasculaire chronique est également majoré.
Prise en Charge
Une hospitalisation est nécessaire pour permettre un suivi extrêmement régulier de la future maman. Ce suivi inclut l’évaluation de la gravité de la pré-éclampsie pour la mère : sa tension artérielle est-elle ou non contrôlable par des hypotenseurs, présente-t-elle des signes fonctionnels de la maladie, ses fonctions vitales (pouls, respiration, diurèse, conscience) sont-elles altérées ? Ce suivi permet en outre de mesurer le retentissement de la maladie sur le fœtus (via l’évaluation de ses mouvements actifs, son activité cardiaque, de la hauteur utérine…). Les médecins vont également régulièrement évaluer les mesures à mettre en œuvre s’il devient nécessaire d’extraire le fœtus et son placenta en urgence, par césarienne ou en déclenchant le travail (selon l’âge gestationnel, la présentation fœtale…). En cas de mauvais pronostic, le seul moyen de protéger la mère est en effet de mettre un terme à la grossesse. L’enjeu de la prise en charge consiste donc à prolonger la grossesse le plus longtemps possible, afin de libérer l’enfant à une période acceptable de son développement. Des corticoïdes sont administrés au fœtus pour accélérer la maturation pulmonaire.
Recherche et Perspectives
Mieux comprendre la maladie grâce aux modèles précliniques. Mis au point à l’Inserm, un modèle de souris transgéniques qui surexpriment le gène STOX1 dans leur placenta a permis de progresser dans la connaissance de la maladie et de tester des voies thérapeutiques. Pour rappel, le gène STOX1 est impliqué dans des formes familiales de pré-éclampsie. Les souris qui le surexpriment au niveau placentaire développent exactement les mêmes symptômes que les patientes atteintes du syndrome. L’utilisation de ces animaux facilite ainsi l’étude des mécanismes pathologiques et l’exploration de nouvelles pistes thérapeutiques. Ce modèle a par exemple été utilisé pour tester et comprendre l’effet bénéfique de l’aspirine, de la tétrahydrobiptérine, de l’alpha1-microglobuline et, récemment, d’inhibiteurs du récepteur 2 de la prokinéticine. Il permet également d’étudier les conséquences de la maladie à long terme sur l’organisme.
Un deuxième modèle vient d’être créé et caractérisé : ces animaux surexpriment une version courte de STOX1, STOX1B (227 acides aminés vs 989 acides aminés). Chez les souris porteuses d’un placenta qui surexprime cette isoforme, on note un phénotype pré-éclamptique moins accentué que dans le cas des souris qui surexpriment l’isoforme STOX1A, en dépit d’altérations plus importantes de la structure de leur placenta. En outre, l’étude de l’expression des gènes placentaires révèle une activation massive de ceux impliqués dans la coagulation et des gènes du complément, normalement régulés négativement quand la pré-éclampsie est traitée par l’aspirine. La dynamique de la coagulation sanguine est donc activée chez ces souris. L’équipe de Daniel Vaiman (Unité Inserm 1016, Institut Cochin) a montré que ce phénomène passe par l’activation du facteur transcriptionnel HNF4a (résultats non publiés).
Aux données obtenues grâce aux modèles précliniques s’ajoutent celles issues des études de cohortes, qui font quant à elles progresser dans la compréhension des facteurs de risque associés à la pré-éclampsie et pourraient conduire à la découverte de marqueurs précoces de son apparition.
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