La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une maladie héréditaire caractérisée par le développement de centaines, voire de milliers, de polypes adénomateux dans le côlon et le rectum. Ces polypes sont des excroissances qui se forment sur la paroi interne de l'intestin. Bien que bénignes au départ, ces lésions ont un potentiel de dégénérescence maligne, c'est-à-dire qu'elles peuvent évoluer en cancer colorectal.
L'incidence de la PAF à la naissance se situe entre 1 cas sur 5 000 et 1 cas sur 30 000. Cette affection est transmise sur un mode autosomique dominant, ce qui signifie qu'un enfant dont l'un des parents est porteur du gène muté a 50 % de risque d'hériter de la maladie.
Causes de la polypose adénomateuse familiale
La PAF est causée par des variants pathogènes (VP) constitutionnels du gène APC (adenomatous polyposis coli), situé sur le chromosome 5q21-q22. Dans 90 % des cas, la PAF est due à une mutation du gène APC, les 10 % restants étant liés à des mutations du gène MUTYH. Le gène APC code pour une protéine qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la croissance et de la différenciation cellulaires. Les mutations de ce gène entraînent la formation d'une protéine anormale ou tronquée, ce qui perturbe le contrôle de la prolifération cellulaire et favorise le développement de polypes.
Il existe plus de 200 mutations différentes du gène APC. Le site de la mutation peut influencer la forme évolutive de la PAF, notamment l'âge d'apparition des polypes, le risque de cancer colorectal et la présence de manifestations extra-coliques.
Dans 20 % des cas de PAF, il s'agit de néomutations, c'est-à-dire que la maladie survient chez des personnes sans antécédents familiaux.
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Symptômes de la polypose adénomateuse familiale
La PAF peut rester asymptomatique pendant de nombreuses années. Cependant, avec le temps, les polypes peuvent provoquer divers symptômes, notamment :
- Saignements rectaux : c'est l'un des symptômes les plus fréquents, causé par le saignement des polypes.
- Anémie : les saignements chroniques peuvent entraîner une anémie ferriprive.
- Changements dans les habitudes intestinales : diarrhée, constipation ou alternance des deux.
- Douleurs abdominales : peuvent être causées par l'inflammation ou l'obstruction intestinale due aux polypes.
- Perte de poids : peut survenir en raison de la malabsorption ou de la perte d'appétit.
Avant que la polypose du gros intestin ne devienne symptomatique, des manifestations extracoloniques peuvent s'observer dès l'enfance, notamment des ostéomes (tumeurs osseuses bénignes), des anomalies dentaires et une hypertrophie congénitale de l'épithélium pigmentaire rétinien (CHRPE).
Les manifestations extracoloniques peuvent également inclure des tumeurs desmoïdes (tumeurs fibreuses), des lésions cutanées bénignes, des masses surrénaliennes et des cancers extracoloniques (cancers du duodénum, de l'estomac, de l'intestin grêle et du pancréas, hépatoblastome, médulloblastome et variante cribriforme-morulaire du cancer papillaire de la thyroïde).
Il existe des formes atténuées de polyposes adénomateuses familiales qui présentent moins de polypes que dans la maladie classique.
Diagnostic de la polypose adénomateuse familiale
Le diagnostic clinique de syndrome de polypose adénomateuse peut être posé chez un individu ayant développé ≥ 100 adénomes du gros intestin. La présence d'un variant pathogène d'APC confirme le diagnostic génétique. Le diagnostic de la PAF repose sur plusieurs éléments :
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- Antécédents familiaux : il est important de rechercher des antécédents de PAF ou de cancer colorectal dans la famille.
- Examen clinique : peut révéler des manifestations extracoloniques.
- Coloscopie : c'est l'examen clé pour visualiser les polypes dans le côlon et le rectum. La coloscopie permet de mettre en évidence le grand nombre de polypes. Elle consiste à insérer un instrument appelé coloscope par l’anus afin de visionner l’intérieur du côlon. Le coloscope est fait d’un tube creux et flexible muni d’une lumière et d’une caméra vidéo minuscules. La coloscopie doit être associée à la chromoscopie (technique de coloration) dans le but d’améliorer la visualisation des polypes. Une coloscopie couplée à une chromoscopie s’appelle une chromoendoscopie.
- Analyse génétique : permet de détecter les mutations du gène APC ou MUTYH. Un test génétique prédictif devrait être proposé aux apparentés à risque.
En raison du chevauchement du phénotype entre la PAF et d'autres syndromes, des tests sur un panel multigénique sont recommandés. Le diagnostic différentiel vise à écarter les syndromes récessifs causés par des mutations bialléliques de MUTYH, NTHL1, MBD4 et de MSH3 ; les syndromes dominants causés par des VP dans le domaine de l'exonucléase de POLE ou POLD1, et AXIN2, et le déficit constitutionnel de la réparation des mésappariements (CMMRD) causé par des mutations bialléliques des gènes de réparation des mésappariements de l'ADN MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2.
Stratégie diagnostique
La stratégie diagnostique dépend de la présence de polypose adénomateuse familiale déjà identifiée dans la famille du patient.
- Cas 1 : une polypose adénomateuse familiale a déjà était diagnostiquée dans la famille
Un test génétique est préconisé chez toutes les autres personnes à risque dès l’âge de 12 ans. Une personne est à risque si l’un de ses parents au premier degré est atteint (père, mère, frère, sœur, enfant). Dans le cas où les parents ont été diagnostiqués, les enfants doivent être dépistés dès l’âge de 5 ans, puisque chaque enfant a 50% de risque d’avoir hérité du gène muté. En revanche si un oncle/ tante/ grand-parent est atteint sans que les parents ne le soient, il n’y a pas de risque que les enfants soient touchés. On parle de dépistage génétique car il s’agit de vérifier si la personne est porteuse de la mutation génétique déjà détectée chez son parent malade. Le test est donc rapide puisque les médecins cherchent une mutation spécifique. Si le test ne met pas en évidence de mutation, cela signifie que la personne ne développera pas la maladie, et ne la transmettra pas à ses enfants. Elle n’a pas besoin de suivi particulier. En revanche, si la mutation est mise en évidence, le patient doit être surveillé annuellement via une coloscopie. Cet examen caractérise le nombre, la taille et la localisation des polypes et permet ainsi de déterminer quel traitement devrait être prescrit dans le but d’éviter un cancer colorectal.
- Cas 2 : premier cas de polypose adénomateuse familiale dans la famille
Les résultats ne seront disponibles qu’au bout de plusieurs mois car plusieurs mutations doivent être testées. Le test permet d’identifier le gène muté dans 80% des cas. Celui-ci doit alors ainsi être recherché chez tous les parents au premier degré. Dans 20% des cas, le test ne permet pas l’identification du gène muté, non pas parce qu’il n’existe pas mais parce que l’on n’est pas en mesure de le détecter avec nos moyens actuels. Il est tout de même nécessaire de surveiller toutes les personnes à risque de la famille via une coloscopie qui mettra en évidence l’apparition des polypes témoins de la maladie. Cet examen est prescrit à partir de 12 ans : c’est l’unique moyen de s’assurer de la présence ou de l’absence de la maladie. Si des polypes sont identifiés par la coloscopie, le patient est atteint par la maladie. Si aucun polype n’est découvert jusqu’à 40 ans, on est assurés que le patient n’est pas malade.
Traitement de la polypose adénomateuse familiale
La prévention du cancer et la préservation d'une bonne qualité de vie sont les principaux objectifs de la prise en charge. Lorsque cela est possible, une prise en charge dans un centre spécialisé est une solution optimale pour ces patients.
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Le traitement de la PAF vise à prévenir le développement du cancer colorectal et à gérer les symptômes associés à la maladie. Les principales options thérapeutiques sont les suivantes :
Surveillance régulière : les patients atteints de PAF doivent subir une surveillance étroite du côlon et du rectum par coloscopie régulière, généralement annuelle. Une surveillance du tractus gastro-intestinal supérieur devrait commencer à l'âge de 25 ans. Les adénomes gastriques et duodénaux/ampullaires sont fréquents ; une surveillance, un traitement endoscopique et/ou une chirurgie de réduction des risques peuvent être nécessaires pour prévenir le risque de cancer.
Chirurgie : la colectomie (ablation du côlon) est souvent recommandée pour prévenir le cancer colorectal. Il existe différentes options chirurgicales, notamment :
- Colectomie totale avec anastomose iléo-rectale : le côlon est entièrement retiré et l'iléon (partie terminale de l'intestin grêle) est relié au rectum.
- Coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale : le côlon et le rectum sont retirés, et un réservoir est créé à partir de l'iléon pour remplacer le rectum.
- Coloproctectomie avec iléostomie définitive : le côlon, le rectum et l'anus sont retirés, et l'extrémité de l'iléon est abouchée à la peau de l'abdomen pour créer une stomie (ouverture) pour l'évacuation des selles.
Traitement médical : certains médicaments, tels que les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) et l'aspirine, peuvent aider à réduire le nombre de polypes et à ralentir leur croissance. La prise d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (une classe de médicaments anti-inflammatoires) et d’aspirine pourrait limiter la formation de polypes.
Prise en charge des manifestations extracoloniques
Les manifestations extracoloniques de la PAF nécessitent une prise en charge spécifique. Les tumeurs desmoïdes sont une cause importante de morbidité et de létalité dans la PAF. La plupart d'entre eux peuvent être pris en charge de manière expectative et se stabiliser sans intervention. Lorsque ces tumeurs progressent, une intervention chirurgicale (y compris la résection ou la transplantation intestinale) ou des thérapies systémiques peuvent être nécessaires.
Conseil génétique et dépistage
La PAF étant une maladie héréditaire, un conseil génétique est recommandé pour les familles touchées. Un test génétique prédictif devrait être proposé aux apparentés à risque. Les membres de la famille à risque peuvent subir un test génétique pour déterminer s'ils sont porteurs du gène muté. Si c'est le cas, ils doivent être surveillés régulièrement par coloscopie pour détecter et retirer les polypes précocement. Des tests génétiques prénataux et préimplantatoires (amniocentèse et prélèvement de villosités choriales) sont possibles. Le mode de transmission est autosomique dominant (50 % de risque de transmission du VP).
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