La grossesse est un état physiologique qui entraîne des modifications des paramètres hépatiques. Cependant, la survenue d’anomalies des tests hépatiques pendant la grossesse peut être liée à une hépatopathie qu’il faut savoir diagnostiquer, car certaines d’entre elles peuvent mettre en jeu le pronostic maternel et/ou fœtal. Cet article explore les diverses hépatopathies associées à la grossesse, en particulier celles liées au diabète gestationnel, et leurs risques potentiels.
Modifications physiologiques hépatiques pendant la grossesse
Plusieurs paramètres hépatiques subissent des modifications physiologiques pendant la grossesse :
- Le taux sérique des phosphatases alcalines s’élève au troisième trimestre de grossesse du fait du passage dans la circulation maternelle d’une isoenzyme placentaire.
- Les concentrations sériques des protides et de l’albumine diminuent progressivement au cours de la grossesse du fait de l’hémodilution.
- Le taux sérique des gamma glutamyl transpeptidases diminue modérément en fin de grossesse.
- La bilirubine diminue modérément dès le premier trimestre de grossesse.
À l’inverse, des tests hépatiques sont peu ou pas modifiés au cours de la grossesse et leur modification doit donc être considérée comme pathologique : transaminases, TP, acides biliaires totaux mesurés à jeun. En échographie, au cours de la grossesse, les voies biliaires intra et extra-hépatiques ne sont pas modifiées. La vidange vésiculaire ralentit, le volume vésiculaire augmente dès le premier trimestre.
Classification des hépatopathies pendant la grossesse
On distingue trois groupes d’hépatopathies durant la grossesse :
- Les hépatopathies gravidiques liées à la grossesse de manière spécifique.
- Les hépatopathies aiguës intercurrentes.
- Les hépatopathies chroniques révélées par la grossesse ou découvertes de façon fortuite.
Les hépatopathies gravidiques comportent : l’hyperemesis gravidarum, la cholestase intra-hépatique gravidique, la stéatose hépatique aiguë gravidique, la prééclampsie et le HELLP Syndrom.
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Hyperemesis Gravidarum
Dans la majorité des cas, les vomissements cessent après la 20ème semaine, mais 20% des patientes auront des symptômes durant toute leur grossesse. Les anomalies du bilan hépatique sont fréquentes (environ 40 à 50%) avec majoration des transaminases parfois très importantes (> 20N) et ictère possible. Une hospitalisation est proposée lorsqu’au moins un des critères suivants est présent : perte de poids ≥ 10%, un ou des signes cliniques de déshydratation, score PUQE (Pregnancy Unique Quantification of Emesis and nausea) ≥ 13, hypokaliémie < 3,0 mmol/L, hyponatrémie < 120 mmol/L, élévation de la créatininémie > 100 μmol/L, élévation des transaminases > 5N ou résistance au traitement. Le régime alimentaire et le mode de vie seront adaptés en fonction des symptômes.
Cholestase Intra-Hépatique Gravidique (CIHG)
Il s’agit de la plus fréquente des hépatopathies gravidiques puisqu’elle concerne 1% des grossesses dans le monde. Sa prévalence est plus importante dans certaines zones géographiques (Amérique du Sud, Scandinavie) et est comprise entre 2 et 7 cas pour 1 000 accouchements en France. Elle augmente avec l’âge, la multiparité, les grossesses gémellaires et en cas d’antécédent de maladie lithiasique, probablement liée à des anomalies des transporteurs biliaires (55 %). Elle se manifeste par un prurit apparaissant parfois au deuxième et surtout au troisième trimestre de grossesse, à prédominance palmo-plantaire et nocturne pouvant être associé à des lésions de grattage sans cause dermatologique et disparaissant dans les deux mois suivant l’accouchement.
Sur le plan biologique, les alanines aminotransférases (ALAT) sont augmentées entre deux et dix fois la normale dans 85% des cas, parfois supérieures à dix fois la normale. Cependant, elles peuvent être normales dans de rares cas et un prurit isolé sans élévation des transaminases au cours de la grossesse ne permet pas d’exclure le diagnostic. Le dosage des acides biliaires totaux à jeun permet de confirmer le diagnostic (diagnostic confirmé si supérieur à 10 micromoles par litre) et a également une valeur pronostique. Un taux supérieur à 40 micromoles par litre est un facteur de risque de complications fœtales. Un monitoring du taux des acides biliaires hebdomadaire est impératif en cas de cholestase gravidique. Les gamma-glutamyl-transpeptidases (GGT) sont normales, mais leur augmentation est possible dans 30% des cas, notamment en cas de mutation du gène ABCB4. Le diagnostic génétique par la recherche des mutations des transporteurs biliaires n’est pas préconisé en routine sauf dans les cas familiaux et cas de suspicion de LPAC syndrom (low phsopholipid associated cholelithiasis).
Le pronostic maternel est favorable. Il faut prévenir le risque d’hémorragie de la délivrance par administration de vitamine K. Le pronostic fœtal est plus réservé avec risque de prématurité (19 à 60%) et de mort fœtale in utero dans 1 à 2% des cas. Le risque de détresse fœtale, bradycardie et de liquide amiotique méconial est augmenté. Dès le diagnostic, un traitement par l’acide urso-désoxycholique à la dose de 10 à 20 mg/kg sans dépasser 1 000 mg doit être introduit, progressivement pour éviter l’augmentation du prurit à l’introduction. Le traitement est maintenu jusqu’à la délivrance. Son efficacité sur le prurit est bonne, mais souvent incomplète et il améliore significativement les tests hépatiques tout en diminuant le taux d’acides biliaires. Il diminue également le risque de prématurité et améliore le pronostic fœtal. En revanche, il n’y a pas de consensus concernant la conduite à tenir obstétricale. Le collège national français des gynécologues-obstétriciens recommande un déclenchement à partir de 36 semaines d’aménorrhée si le taux d’acides biliaires est supérieur à 100 micromoles/litre. Pour un taux compris entre 40 et 100 µmol/l, un déclenchement est discuté au cas par cas.
La cholestase intra-hépatique gravidique récidive dans deux tiers des cas lors d’une grossesse ultérieure, la patiente doit en être informée. Elle peut aussi récidiver avec la prise d’une contraception orale (10%). Le bilan hépatique doit être systématiquement contrôlé 3 mois après l’accouchement. La cholestase intra-hépatique gravidique peut être la première manifestation d’une hépatopathie cholestatique chronique et l’absence de normalisation du bilan doit faire rechercher une maladie biliaire chronique (cholangite biliaire primitive ou une cholangite sclérosante primitive) ou une autre hépatopathie ou des mutations des transporteurs biliaires.
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Stéatose Hépatique Aiguë Gravidique (SHAG)
Décrite initialement au début du 20ème siècle, la SHAG survient au troisième trimestre de grossesse. Il s’agit d’une maladie rare, touchant environ 1 cas pour 10 000 accouchements. La SHAG est une accumulation brutale d’acides gras dans les hépatocytes, liée à une anomalie de la béta-oxydation mitochondriale, parfois liée à un déficit enzymatique en LCHAD responsable d’une insuffisance hépatique aiguë, parfois sévère et potentiellement mortelle pour la mère et l’enfant. Il existe une association avec maladies héréditaires de l’oxydation des acides gras autosomiques récessives pouvant être responsable d’hypoglycémie, de cardiopathie, de myopathie et de mort subite chez l’enfant. Il faut donc rechercher systématiquement en cas de SHAG un déficit de la béta-oxydation en dépistant les mutations de la LCHAD.
Sur le plan clinique, les symptômes apparaissent au troisième trimestre de grossesse. Nous retrouvons des nausées, vomissements dans 75% des cas, des douleurs épigastriques dans 50% des cas, une polyuro-polydipsie sans diabète dans 10 % des cas, une hypertension artérielle et des céphalées dans 50% des cas, une protéinurie. Un ictère peut être présent en cas de diagnostic tardif. Sur le plan biologique, il existe une augmentation des transaminases, une hyper bilirubinémie, une thrombopénie, une hyperuricémie, une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. En échographie, le foie apparaît hyperéchogène. La biopsie hépatique peut être discutée, mais doit être utilisée exclusivement en cas de doute diagnostique en raison de sa morbi-mortalité. Les critères de Swansea peuvent être une aide au diagnostic.
Le pronostic a été transformé grâce à l’évacuation utérine précoce. Avant les années 1970, la mortalité maternelle et fœtale était supérieure à 75% (28, 29). Cela reste une maladie grave avec une mortalité maternelle autour de 18% et fœtale autour de 23%. Il existe un risque d’aggravation durant la première semaine du post partum, nécessitant une surveillance maternelle accrue. La transplantation hépatique est à discuter si la dysfonction hépatique persiste. L’évolution se fait vers une normalisation des anomalies biologiques en quelques semaines avec guérison sans séquelle hépatique.
Prééclampsie et HELLP Syndrom
La prééclampsie est une maladie multi systémique grave, atteignant le système nerveux central, les reins et le foie, responsable d’une morbi- mortalité fœtale et maternelle importante, soit 52 000 décès maternels et près de 500 000 morts fœtales ou néonatales dans le monde actuellement. Elle n’est pas rare, avec une prévalence estimée entre 3 et 5% des grossesses. Les facteurs de risque identifiés sont des antécédents personnels ou familiaux de prééclampsie, la primiparité, un âge maternel supérieur à 40 ans, une obésité, une grossesse multiple et certaines pathologies médicales chroniques comme le diabète, le syndrome des anti-phospholipides et une néphropathie consécutive à une hypertension artérielle préexistante. Elle est liée à un dysfonctionnement placentaire survenant précocement lors de la grossesse. Un déséquilibre d’origine multifactoriel va conduire à un développement insuffisant des artères spiralées placentaires nécessaires à la croissance fœtale. Il apparaît alors une hypoxie locale et un stress oxydant qui vont générer une inflammation accrue, d’abord locale, puis généralisée au niveau systémique chez la mère. Cette inflammation va être la source d’une activation cellulaire donnant lieu à une atteinte vasculaire endothéliale qui est potentialisée par des facteurs anti-angiogéniques et des microparticules ayant une activité anormalement pro coagulante et pro inflammatoire.
La pré éclampsie survient au troisième trimestre de grossesse. L’atteinte hépatique de la prééclampsie atteint 20 à 30% des patientes. Elle est caractérisée histologiquement par des phénomènes ischémiques et hémorragiques liés à des dépôts de fibrine au niveau des sinusoïdes, d’une hémorragie péri-portale, d’une nécrose cellulaire hépatique pouvant aller jusqu’à des lésions d’infarctus. Le risque est l’évolution vers l’hématome intra-hépatique, le plus souvent sous-capsulaire, avec pour risque sa rupture. Le diagnostic est difficile si l’hypertension artérielle est absente ou modérée. Il faut donc l’évoquer en cas de douleurs abdominales au troisième trimestre de grossesse. L’atteinte hépatique se traduit par des transaminases élevées jusque dix fois la normale. Les tests hépatiques se normalisent dans les deux semaines suivant l’accouchement.
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Le HELLP Syndrom est une complication de la pré éclampsie associant une hémolyse avec schizocytes et augmentation des LDH, une augmentation des transaminases et une thrombopénie. Sa prévalence est de 6 pour 1 000 grossesses mais il survient dans 10 à 20% en cas de pré éclampsie sévère. Bien qu’étant une complication de la prééclampsie, il peut apparaître avant l’hypertension artérielle ou en l’absence de tout signe de prééclampsie dans 10 à 20% des cas et son tableau clinico-biologique, parfois incomplet est parfois difficile à diagnostiquer précocement. Il peut également apparaître dans 30% des cas en post partum. Il faut l’évoquer devant toute douleur abdominale ou vomissement du troisième trimestre de grossesse et la recherche d’un hématome hépatique par une échographie doit être systématique. Le diagnostic peut également être difficile entre prééclampsie avec HELLP Syndrom et stéatose hépatique aiguë gravidique. Le traitement de la prééclampsie repose sur les anti-hypertenseurs et le sulfate de magnésium dans certains cas. Le traitement est l’extraction fœtale dès maturité fœtale ou si complications maternelles.
Diabète Gestationnel et Risques Hépatiques
La cholestase gravidique fait partie des diverses affections qu’une femme enceinte est susceptible de rencontrer durant les 9 mois de gestation. Cette maladie hépatique est transitoire. Elle est caractérisée par la présence d’intenses démangeaisons associées ou non à des nausées, une coloration des urines, une décoloration des selles, de la fatigue et une jaunisse. Cette maladie augmente le risque de pré éclampsie, de diabète gestationnel, d’accouchement prématuré et de mort in utéro.
Une étude américaine a montré que la cholestase gravidique prédisposerait au risque de pré-éclampsie et de diabète gestationnel (risque multiplié par 3).
Glycogénose Hépatique
La glycogénose hépatique, anciennement appelée syndrome de Mauriac, est une complication rare et réversible d’un diabète de type 1 mal contrôlé, surtout observée chez l’enfant et l’adolescent, bien plus rare chez l’adulte. Elle résulte de l’accumulation de glycogène dans le foie et se manifeste principalement par une hépatomégalie associée à une élévation des ALAT. Il importe de distinguer la glycogénose hépatique de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), ces deux pathologies pouvant difficilement être différenciées sur le plan clinique.
Physiopathologie
Dans le diabète de type 1 non contrôlé, associé à des taux de glucose sanguin extrêmement élevés, le glucose pénètre passivement dans les hépatocytes (via le transporteur GLUT2 du glucose, indépendamment de l’insuline). Le glucose est alors converti par l’enzyme glucokinase en glucose-6-phosphate, qui se trouve piégé de manière irréversible dans les cellules hépatiques. Puis l’enzyme glycogène synthétase convertit le glucose-6-phosphate en glycogène. Le glycogène est un polymère de glucose qui agit comme un réservoir de glucose. Cette pathologie se résume donc à un stockage excessif du glucose sous forme de glycogène intrahépatique.
Diagnostic
Au scanner abdominal, le foie est hyperdense chez les patients atteints de glycogénose hépatique, alors qu’il est hypodense dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Le seul examen permettant d’affirmer formellement le diagnostic est la biopsie du foie, qui met en évidence un aspect de surcharge glycogénique.
Traitement
Le traitement vise à l’obtention stricte de l’équilibre glycémique, l’évolution étant marquée par la normalisation du bilan hépatique et une amélioration progressive et complète de l’hépatomégalie, avec disparition totale des anomalies histologiques.
Stéatose Hépatique Non Alcoolique (NAFLD) et Diabète de Type 2
Depuis moins d’une décennie, les scientifiques ont établi un lien étroit entre le diabète de type 2 et la stéatose hépatique, couramment appelée « foie gras », une affection longtemps considérée comme spécifique aux personnes en situation d’obésité. Chez de nombreux patients diabétiques, des dépôts de graisses s’accumulent dans le foie, exposant à un risque accru d’inflammation, de fibrose, de cirrhose et même de cancer hépatique.
Dépistage et Prévention
La maladie est plus sévère chez les personnes diabétiques. Et il y a aussi clairement un lien avec l’équilibre du diabète c’est-à-dire si votre diabète est mal équilibré avec une hémoglobine glyquée élevée, là aussi vous êtes plus à risque d’avoir une NAFLD, probablement une NAFLD plus sévère. Il y a aussi une corrélation avec les autres complications du diabète et la prévalence de la NAFLD. Cela justifie vraiment une recherche systématique grâce à l’échographie. Et lorsqu’il y a une stéatose, je pense qu’il faut aller plus loin pour évaluer la sévérité de la fibrose grâce à l’utilisation de méthodes non invasives. Celles-ci comprennent un score sanguin appelé le FIB 4 et la mesure de l’élasticité hépatique avec le FibroScan.
Les seules mesures qui ont fait la preuve de leur efficacité sont ce qu’on appelle les mesures hygiéno-diététiques, en particulier, la réduction pondérale en adoptant un régime approprié et une activité physique régulière. Ainsi, il a été montré dans plusieurs études, qu’à partir d’une réduction de 10 % du poids initial et au-delà, la stéatose disparait complétement avec une résolution de la NASH dans 90 % des cas et une amélioration de la fibrose, d’un stade au moins dans environ 30 à 40 % des cas.
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