Le cycle féminin, un processus complexe influencé par divers facteurs tels que le syndrome prémenstruel (SPM), l'hypofertilité, le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), l'endométriose ou les troubles de la thyroïde, est rythmé par des interactions hormonales délicates et des transformations physiologiques. En théorie, ce cycle dure environ 28 jours, bien que cette durée puisse varier d'une femme à l'autre. Comprendre en détail le schéma de l'ovocyte folliculaire est essentiel pour appréhender la fertilité féminine et les mécanismes de la reproduction.
Les phases du cycle féminin : une vue d'ensemble
Le cycle féminin se divise en deux phases principales : la phase folliculaire et la phase lutéale.
La phase folliculaire : développement et maturation du follicule
La première partie du cycle, appelée phase folliculaire, est marquée par le développement et la maturation d'un follicule dominant dans l'un des deux ovaires. Ce follicule contient l'ovocyte, la cellule reproductrice féminine. La phase folliculaire débute avec les menstruations (ou les règles) et dure environ 5 jours. La période pré-ovulatoire correspond au laps de temps entre la fin des menstruations et l’ovulation. Cette période est la phase du cycle la plus variable en durée : elle dure en moyenne de 6 à 13 jours.
Au niveau du cerveau, des hormones sont sécrétées, notamment la GnRH, la FSH et la LH. Ces messagers chimiques indiquent à notre corps comment fonctionner. Au niveau des ovaires, en réponse aux hormones sécrétées par le cerveau, les ovaires vont faire grandir un follicule (qui contient le futur ovule) et vont se mettre à leur tour, à sécréter des hormones : en particulier les œstrogènes et la progestérone.
Sous l’influence de la FSH, un des follicules présent dans les ovaires, va poursuivre son développement et sa croissance, on l’appelle le follicule dominant. Les œstrogènes, libérés dans le sang par le follicule dominant, stimulent la croissance et la réparation de l’endomètre.
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L'ovulation : libération de l'ovocyte
En milieu de cycle, théoriquement le 14e jour, le follicule dominant se rompt, expulsant l'ovocyte. C'est l'ovulation. La femme est fertile pendant les derniers jours de la phase folliculaire, juste avant l'ovulation (environ 3 jours), et environ 24 heures après l'ovulation. Il est important de noter que la durée de vie d'un spermatozoïde est d'environ trois jours. L’ovulation correspond à la rupture du follicule mûr qui libère l’ovule dans l’une des deux trompes utérines.
Le follicule en croissance sécrète des œstrogènes. Plus il grandit et mûrit, plus il en sécrète. Le cerveau peut envoyer des messages aux ovaires MAIS les ovaires peuvent aussi faire un « feed-back » au cerveau ! Ici, le taux élevé d’œstrogènes va stimuler la libération de GnRH : c’est le rétrocontrôle positif. La GnRH favorise la libération de FSH et surtout d’une grande quantité de LH (Hormone Lutéinisante), par l’hypophyse. La LH est l’hormone star de l’ovulation. Grâce au pic de LH, l’ovulation a lieu : le follicule se rompt et l’ovule est expulsée (environ 36h après le pic de LH). Parfois, on peut ressentir une petite douleur pendant l’ovulation (à cause justement de la rupture du follicule).
La phase lutéale : préparation à la nidation ou aux menstruations
La dernière partie du cycle, la phase lutéale, se situe entre l'ovulation et le début des menstruations suivantes. Après l'ovulation, le follicule éclaté se transforme en corps jaune et sécrète des hormones. S'il y a eu fécondation, le corps jaune persiste. Si la fécondation n'a pas eu lieu, le corps jaune régresse et la production d'hormones chute, entraînant les règles.
La phase lutéale est la période entre l’ovulation et le début des menstruations suivantes. C’est la phase la plus constante du cycle féminin en termes de durée. Elle dure en moyenne 14 jours pour un cycle de 28 jours. En réalité, elle peut durer entre 11 et 16 jours. Durant cette période c’est surtout la LH qui est sécrétée. Après l’ovulation, le follicule rompu s’écrase sur lui-même et devient le « corps jaune ». Celui-ci sécrète des hormones et en particulier des œstrogènes et de la progestérone. Le revêtement de l’utérus s’épaissit sous l’action des œstrogènes et de la progestérone et sécrète du glycogène (une molécule composée de sucre). Si l’ovule n’a pas été fécondé, le corps jaune a une durée de vie de 14 jours. Au-delà, il dégénère et ne produit plus les fameuses hormones oestrogènes et progestérone. Si l’ovule a été fécondé et s’est implanté dans l’utérus, le corps jaune persiste : il est sauvé de la dégénérescence par l’Hormone Gonadotrophine Chorionique (hCG). Cette hormone est produite par le futur placenta à partir du 8e jour après la fécondation.
L'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien : le chef d'orchestre du cycle
Le cycle féminin est régulé par un axe hormonal complexe impliquant l'hypothalamus, l'hypophyse et les ovaires.
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Le rôle de l'hypothalamus et de l'hypophyse
Au niveau du cerveau se trouve une petite glande : l’hypothalamus. Il sécrète l’hormone de libération gonadotropique (GnRH) et contrôle le cycle ovarien et utérin. La GnRH va à son tour stimuler une autre glande dans le cerveau : l’hypophyse. C’est l’hypophyse qui sécrète l’hormone star de phase folliculaire : la FSH (Hormone FolliculoStimulante).
La réponse ovarienne : folliculogenèse et production hormonale
En réponse aux hormones sécrétées par le cerveau, les ovaires vont faire grandir un follicule (qui contient le futur ovule) et vont se mettre à leur tour, à sécréter des hormones : en particulier les œstrogènes et la progestérone.
Zoom sur l'ovocyte et le follicule
Structure et développement de l'ovocyte
Chez la femme, la réserve d’ovules dans les ovaires diminue avec l’âge. La femme nait avec un certain nombre d’ovocytes qui disparaissent progressivement.
Lors de la fécondation, le spermatozoïde n’apporte qu’un noyau, un centriole, quelques mitochondries (celles-ci sont ensuite impitoyablement détruites) et quelques protéines et microARN. Le cytoplasme du zygote est donc en immense majorité hérité de l’ovocyte.
Les ovocytes de souris grandissent d’environ 12 µm (ovocyte immature) à 80 µm de diamètre (ovocyte complètement développé) en 2 à 3 semaines.
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Le follicule : un environnement protecteur et nourricier
L’objectif de la stimulation, un traitement hormonal administré par injection, est d’une part d’obtenir le développement simultané de plusieurs follicules et d’autre part de pouvoir prélever des ovocytes avant l’ovulation. Ce traitement est surveillé de façon adaptée par des échographies et des dosages hormonaux. Lorsque les follicules seront matures, le déclenchement de l’ovulation.
Tous les follicules sont transmis au laboratoire. L’ovocyte s’attache aux cellules folliculaires par des interactions médiées par la E-cadhérine. Le développement des cellules germinales et des cellules folliculaires est interdépendant.
Chez la femme, tout ce processus prend 190 jours avant d’arriver au cycle final où l’un des follicules de cette cohorte devient dominant et sera celui dont l’ovocyte sera ovulé (attention tout le processus dure bien plus longtemps que les 14 jours de la phase folliculaire comme on peut l’imaginer en regardant certains schémas trop simplifiés !). Les autres follicules entrent en atrésie et dégénèrent.
La zone pellucide : une barrière protectrice et un site d'interaction
Durant l’ovogénèse des mammifères, l’ovocyte synthétise une matrice extracellulaire qui va notamment interagir avec les spermatozoïdes lors de la fécondation : la zone pellucide. Elle est composée de glycoprotéines nommées ZP1 à ZP4. La ZP finit par avoir un peu plus de 6 µm d’épaisseur. Malgré l’épaississement de la zone pellucide, l’ovocyte garde contact avec les cellules environnantes de la corona radiata par des projections cytoplasmiques transzonales.
Interactions cellulaires et communication
Communication entre l'ovocyte et les cellules folliculaires
Les cellules communiquent par des jonctions gap impliquant la connexine 37 et l’absence de connexine 37 aboutit à une infertilité. On observe un marquage entre l’ovocyte (au centre) et les cellules folliculaires dans des jonctions gap situés aux projections cytoplasmiques qui traversent la zone pellucide (transzonales). Les ovocytes ne peuvent pas métaboliser le glucose et les cellules environnantes lui envoient du pyruvate et du lactate par ces jonctions. La présence des jonctions gap est diminuée au moment de l’ovulation et de la reprise de la méiose (qui était bloquée en prophase I). Cela permet de découpler les taux d’AMPc et de GMPc dans les deux types de cellules (baisse chez l’ovocyte, maintien chez les cellules environnantes), ce qui est nécessaire pour la reprise de la méiose. Avant l’ovulation, l’ovocyte sécrète BMP-15 qui est nécessaire à la survie des cellules folliculaires. Suivant le pic de LH qui provoque l’ovulation, les cellules de la corona radiata sécrètent de l’acide hyaluronique dans la matrice extracellulaire ce qui favorise l’ovulation. La coopération existe donc bel et bien entre l’ovocyte et ses cellules somatiques environnantes chez les Mammifères tout comme chez la drosophile.
Polarisation de l'ovocyte et signalisation
L’ovocyte, qui est en position postérieure dans le germarium, induit via la voie Gurken/Torpedo (orthologue à EGFR des Vertébrés) les cellules folliculaires terminales adjacentes à adopter un destin postérieur plutôt qu’antérieur. Ces cellules folliculaires postérieures signalent ensuite à l’ovocyte de polariser les microtubules le long d’un axe qui sera l’axe antéro-postérieur du futur embryon (pôle - du côté antérieur, pôle + du côté postérieur). Cette réorganisation nécessite l’activité de la PKA au pôle postérieur de l’ovocyte qui est activée par des signaux en provenance des cellules folliculaires postérieures.
Si on empêche cette interaction Delta-Notch, les cellules folliculaires ne sont pas assez différenciées et ne répondent pas correctement au signal inducteur Gurken. Il s’ensuit que les cellules folliculaires postérieures ne sont pas bien induites et qu’elles ne peuvent pas envoyer en retour le bon signal pour polariser l’ovocyte.
Les interactions entre l’ovocyte et les cellules folliculaires environnantes sont aussi essentielles pour établir l’axe dorso-ventral de l’embryon avant même la fécondation. Le noyau de l’ovocyte, localisé initialement en position antéro-dorsale, contrôle la localisation de la protéine Gurken qui se lie au récepteur Torpedo (EGFR) sur les cellules folliculaires dorsales adjacentes, inhibant ainsi l’expression du gène pipe dans cette région. À l’opposé, les cellules folliculaires ventrales expriment Pipe, une sulfotransférase qui modifie le protéoglycanne Vitelline Membrane Protein 2 (Vm32E), générant un signal ventral diffusible traversant la membrane vitelline ; ce signal active le récepteur Toll à la surface de l’ovocyte, déclenchant une cascade protéolytique (Spätzle, Snake, Easter) qui libère le facteur de transcription Dorsal du complexe inhibiteur Cactus.
Accumulation de réserves énergétiques : la vitellogenèse
Au cours de l’ovogénèse, il y a accumulation de réserves énergétiques dans l’ovocyte sous forme de vitellus. Elles se présentent en agrégats appelées plaquettes vitellines. Ce sont des réserves protéiques et surtout lipidiques (à poids égal les lipides permettent de stocker plus d’énergie que les glucides). Elles ne sont pas synthétisées dans l’ovocyte mais dans le foie sous le contrôle des œstrogènes (hormones sexuelles femelles produites dans les ovaires). Les réserves sont acheminées vers l’ovaire par voie sanguine, notamment sous la forme d’une grande phosphoglycolipoprotéine appellée vitellogénine (470 kDa). Celle-ci est reconnue par un récepteur de la famille des récepteurs aux VLDL (Very Low Density Lipoprotein) à la membrane plasmique des ovocytes et le tout est internalisé par endocytose. Les endosomes fusionnent ensuite avec les lysosomes où la vitellogénine est clivée en différents fragments : phosvitine et lipovitelline.
Les ovocytes sont classés selon la quantité de vitellus accumulée au cours de l’ovogénèse. Les ovocytes télolécithes (tels ceux des Sauropsidés ou des Téléostéens) ont des quantités très importantes de réserves qui s’accumulent progressivement dans l’ovocyte. Les ovocytes télolécithes ont tellement de réserves que le vitellus empêche les divisions cellulaires au cours du développement embryonnaire. Ainsi, après la fécondation, seule une partie du volume de l’ovocyte se cellularise, le vitellus restant en dehors de l’embryon. L’embryon récupère les nutriments grâce à une annexe embryonnaire : la vésicule vitelline. Les ovocytes hétérolécithes (tels ceux des Amphibiens) ont suffisamment de réserves pour assurer tout le développement de l’embryon mais pas assez pour gêner les divisions cellulaires après la fécondation. Le vitellus se retrouve dans les cellules qui l’utilisent directement. Il n’y a pas besoin d’annexes embryonnaires. L’autre caractéristique d’un ovocyte hétérolécithe est la répartition inégale des réserves en vitellus. Dans l’ovocyte des amphibiens, le vitellus s’accumule autour du pôle végétatif. 75% du vitellus se retrouve ainsi dans l’hémisphère végétatif. Une pigmentation superficielle du cytoplasme (granules de mélanine) se répartit autour du pôle animal, dans ce qui forme l’hémisphère animal.
Les ovocytes alécithes tels que ceux de la plupart des Mammifères n’ont pas de réserves. Les Mammifères Monotrèmes tels que l’ornithorynque qui sont ovipares ont en revanche des ovocytes télolécithes. Le gène codant la vitellogénine n’est présent chez les Mammifères Métathériens (Marsupiaux) et les Euthériens (Primates, Rongeurs…) qu’à l’état vestigial de pseudogène. Avant son implantation dans la paroi de l’utérus, l’embryon vit libre dans la lumière des voies génitales femelles.
Implications en assistance médicale à la procréation (AMP)
La connaissance approfondie du développement folliculaire et de la maturation ovocytaire est cruciale pour les techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP).
Stimulation ovarienne et ponction folliculaire
Dans le cadre de la fécondation in vitro (FIV), une stimulation ovarienne est réalisée pour obtenir le développement simultané de plusieurs follicules et pouvoir prélever des ovocytes avant l’ovulation. Elle est réalisée par voie vaginale sous contrôle échographique, et sous anesthésie ou analgésie. Après la ponction, les liquides folliculaires contenant les ovocytes (ou ovules) sont transmis au laboratoire.
Fécondation in vitro et transfert embryonnaire
Après le recueil et la préparation, les spermatozoïdes sont simplement déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture contenant un milieu liquide nutritif et placée dans un incubateur à 37° C. Les spermatozoïdes mobiles viennent spontanément, sans aide extérieure, au contact de l’ovocyte. Un seul spermatozoïde fécondera celui-ci. Dans certaines situations, la technique de la FIV peut être associée à l’ICSI : un seul spermatozoïde. Le lendemain de la ponction, les ovocytes fécondés (ou zygotes) sont identifiables par la présence de 2 noyaux, appelés pronucleï : l’un provient de l’ovocyte, l’autre du spermatozoïde. Tous les ovocytes ne sont pas forcément fécondés. Les zygotes deviennent des embryons de deux à quatre cellules en 24 heures, puis de six à huit cellules 24 heures plus tard. Dans la majorité des cas, les embryons sont transférés deux à trois jours après la ponction dans l’utérus.
Le transfert embryonnaire est un geste simple et indolore qui est parfois pratiqué sous contrôle échographique. Il est réalisé au moyen d’un cathéter fin et souple introduit par voie vaginale dans l’utérus, la patiente étant allongée en position gynécologique. L’embryon est déposé à l’intérieur de l’utérus.
Gestion des embryons surnuméraires et risques potentiels
Le nombre d’embryons obtenus peut être supérieur au nombre d’embryons transférés. Dans ce cas, les embryons non transférés dits « surnuméraires » et qui présentent des critères de développement satisfaisants peuvent être congelés. Ces embryons, après décongélation, pourront être placés dans l’utérus. Il peut arriver que le processus soit interrompu pour diverses raisons (non-réponse des ovaires à la stimulation, maturité des ovocytes (ou ovules), caractéristiques du sperme, potentiel évolutif des embryons.
Malgré toutes les précautions mises en place, la possibilité d’une altération de la qualité du sperme, des ovocytes ou des embryons. Des effets indésirables peuvent survenir en cours de traitement. On observe généralement un taux légèrement plus élevé de poids de naissance inférieur à la normale et de naissances prématurées chez les enfants conçus par FIV. Comme tout geste chirurgical, la ponction ovarienne. Le plus souvent, l’hyperstimulation se manifeste par une augmentation de la taille des ovaires, une gêne ou des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une diarrhée. Exceptionnellement, l’hyperstimulation ovarienne peut avoir des conséquences sévères (formation de caillots sanguins).
Suivi de la grossesse et aspects psychologiques
Le premier test de grossesse est réalisé environ quinze jours après l’insémination ou la ponction. Une première échographie est faite environ un mois après l’insémination ou le transfert. De légers saignements peuvent survenir au cours des premiers mois de grossesse. Contactez aussitôt votre médecin même si cela ne signifie pas systématiquement un arrêt de la grossesse. Un suivi spécifique peut parfois être instauré. Sachez que pour votre projet d’enfant, il est préférable de ne pas trop attendre pour programmer le transfert des embryons. C’est pourquoi, il est important de lui communiquer la technique de conception par assistance médicale à la procréation.
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