Les avancées scientifiques dans le domaine de la reproduction humaine ne cessent d'évoluer, offrant de nouvelles perspectives pour comprendre et traiter l'infertilité. Parmi ces avancées, les recherches sur le circuit des spermatozoïdes, notamment l'impact de l'âge paternel et les mutations génétiques, occupent une place centrale. Cet article explore les découvertes récentes concernant les mutations dans les spermatozoïdes, leur lien avec l'âge paternel, et les implications pour l'assistance médicale à la procréation (AMP). De plus, il aborde les recherches prometteuses sur la création de spermatozoïdes à partir de cellules de peau, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour les couples infertiles.
L'Impact de l'Âge Paternel et des Mutations Spermatiques
Accumulation de Mutations Nocives avec l'Âge
Une étude récente publiée dans Nature révèle que les changements génétiques nocifs dans les spermatozoïdes deviennent plus fréquents avec l'âge chez les hommes. Cette augmentation est due non seulement à l'accumulation constante de modifications aléatoires dans l'ADN, mais également à une forme subtile de sélection naturelle agissant sur les cellules productrices de spermatozoïdes dans les testicules. Cette sélection confère à certaines mutations un avantage compétitif lors de la production de spermatozoïdes.
Les chercheurs ont constaté qu'environ 2 % des spermatozoïdes d'hommes au début de la trentaine étaient porteurs de mutations pathogènes. Ce chiffre augmente à 3 à 5 % chez les hommes d'âge moyen (43 à 58 ans) et plus âgés (59 à 74 ans). Chez les personnes âgées de 70 ans, 4,5 % des spermatozoïdes sont porteurs de mutations pathogènes.
Identification de Gènes Favorisant les Mutations
L'étude a identifié 40 gènes dans lesquels certaines modifications de l'ADN sont favorisées lors de la production de spermatozoïdes. Beaucoup de ces gènes sont liés à des maladies infantiles, à de graves troubles du développement neurologique et à un risque de cancer héréditaire. Bien que 13 gènes aient déjà été associés à ce processus, les nouvelles découvertes montrent qu'il est beaucoup plus répandu qu'on ne le pensait auparavant, affectant un large éventail de gènes importants pour la croissance et le développement cellulaires.
Conséquences sur la Santé des Enfants
Bien que la proportion de spermatozoïdes porteurs de mutations nocives augmente avec l'âge, tous ces changements ne conduisent pas à une fécondation réussie ou à des naissances vivantes. Certains peuvent altérer la fécondation, le développement de l'embryon ou entraîner une fausse couche. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre exactement comment le fardeau croissant des mutations spermatiques se traduit par des conséquences sur la santé des enfants.
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Confirmation par une Étude Complémentaire
Dans une étude complémentaire, des scientifiques de la Harvard Medical School et du Sanger Institute ont étudié le même phénomène sous un angle différent en s'intéressant aux mutations déjà transmises aux enfants, plutôt qu'à celles mesurées directement dans les spermatozoïdes. En analysant l'ADN de plus de 54 000 trios parent-enfant et de 800 000 individus en bonne santé, l'équipe a identifié plus de 30 gènes dans lesquels les mutations confèrent aux spermatozoïdes un avantage concurrentiel. Beaucoup de ces gènes sont liés à des troubles rares du développement et au cancer, et beaucoup chevauchent l'ensemble des gènes observés directement dans le sperme.
L'étude a révélé que ces mutations peuvent augmenter les taux de mutation des spermatozoïdes d'environ 500 fois, ce qui explique pourquoi certaines maladies génétiques rares apparaissent lorsque les parents ne portent pas les mutations dans leur propre ADN. Fait intéressant, l'étude note que, comme ces mutations sont courantes dans le sperme, il peut sembler que certains gènes provoquent une association de maladie faussement positive en raison du taux de mutation élevé plutôt que d'un véritable lien avec la maladie.
Assistance Médicale à la Procréation (AMP) : Une Solution pour l'Infertilité
L'assistance médicale à la procréation (AMP), ou procréation médicalement assistée (PMA), consiste à manipuler un ovule et/ou un spermatozoïde pour favoriser l'obtention d'une grossesse. Elle permet de pallier certaines difficultés à concevoir, sans nécessairement traiter la cause de l'infertilité. En France, en 2015, 3,1% des enfants sont nés grâce à une AMP, soit une naissance sur 32 environ. La recherche vise à améliorer les techniques utilisées, de manière à augmenter les chances de succès de grossesse.
Techniques d'AMP
Différentes techniques peuvent être proposées aux couples infertiles candidats à l'AMP :
- L'insémination artificielle : C'est la technique d'AMP la plus simple et la moins coûteuse. Elle consiste à recueillir et préparer le sperme du conjoint ou d'un donneur pour l'injecter directement dans l'utérus de la femme de façon synchronisée avec l'ovulation. Cette pratique représente 37% des tentatives d'AMP, avec environ 54 000 tentatives en 2015 d'après l'Agence de la biomédecine.
- La fécondation in vitro (FIV) : Elle représente 63% des tentatives d'AMP. Dans la plupart des cas, les gamètes des deux conjoints sont utilisées. Mais la FIV peut également être réalisée avec un gamète de donneur (spermatozoïde ou ovocyte) lorsque cela s'avère nécessaire. Une première étape consiste à stimuler les follicules par un traitement hormonal avec des doses de FSH exogènes (hormone folliculostimulante) bien plus importantes que celles utilisées en cas d'insémination. Lorsque les follicules sont matures, ils sont prélevés et transmis au laboratoire. En parallèle, du sperme est recueilli et préparé au laboratoire. Dans des situations particulières, des spermatozoïdes ou des ovules préalablement congelés peuvent être utilisés. La fécondation a ensuite lieu in vitro, c'est-à-dire à l'extérieur du corps de la femme. Les spermatozoïdes sont déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture placée à 37°C. Les ovocytes fécondés deviennent des zygotes (œufs fécondés), puis des embryons. Deux, trois ou cinq jours après la fécondation, les embryons sont transférés dans l'utérus de la femme au moyen d'un cathéter introduit sous contrôle échographique.
- La FIV-ICSI (fécondation in vitro avec micro-injection) : Cette technique consiste à injecter directement un spermatozoïde dans l'ovocyte. Elle a résolu la grande majorité des problèmes d'infertilité masculine puisque seuls quelques spermatozoïdes mobiles sont nécessaires pour obtenir des embryons. La micro-injection est réalisée par un biologiste, sous contrôle d'un microscope. Elle est renouvelée pour chaque ovocyte mature fécondable. Les autres étapes sont identiques à celles de la FIV, depuis la stimulation hormonale de la femme jusqu'au transfert d'embryons.
- L'accueil d'embryon : Un couple stérile ou à risque de transmission de maladie génétique peut demander à recevoir un embryon congelé issu d'un autre couple.
Enjeux de la Recherche en AMP
De gros progrès peuvent encore être faits pour améliorer l'efficacité de l'AMP. Afin d'y parvenir, plusieurs voies sont l'objet de recherche :
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- Mieux sélectionner les gamètes à féconder : Cette sélection passe par l'identification de marqueurs de qualité. L'IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected sperm Injection) par exemple, consiste à « sélectionner » les spermatozoïdes destinés à être micro-injectés selon leur morphologie examinée à un fort grossissement.
- Recherche de marqueurs prédictifs de succès de la FIV : Une équipe Inserm au CHU de Montpellier travaille sur un marqueur qui permettrait d'augmenter les chances de succès de FIV : l'ADN libre.
Création de Spermatozoïdes à Partir de Cellules de Peau : Une Révolution en Perspective
Des chercheurs espagnols sont parvenus à développer à partir de cellules de peau des spermatozoïdes humains. C'est ce que révèle une étude publiée dans Scientific Reports. Cette découverte pourrait représenter une solution pour les 15% des couples qui se retrouvent dans l'incapacité d'avoir des enfants sans recourir aux ovules ou au sperme de donneurs.
Processus de Création des Spermatozoïdes
Les chercheurs ont isolé une cellule de peau humaine dans laquelle ils ont introduit un assortiment de gènes indispensables pour la création de gamètes. Grâce à cette manipulation, la cellule adulte est reprogrammée. Elle revient ainsi au stade embryonnaire, on l'appelle alors cellule IPS (cellule souche pluripotente induite). En un mois, la cellule s'est transformée pour adopter la forme d'une cellule germinale, qui donne des spermatozoïdes ou des ovules, mais sans avoir encore la capacité de féconder.
Perspectives et Défis
Bien que cette avancée soit prometteuse, il est important de noter que le spermatozoïde créé nécessite une phase de maturation ultérieure pour devenir un gamète fécondant. De plus, des tests approfondis seront nécessaires avant d'envisager son utilisation chez l'espèce humaine.
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