Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique de la classe des antimétabolites cytotoxiques. Il est utilisé hors AMM (autorisation de mise sur le marché) dans le traitement des grossesses ectopiques (GEU). Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase, bloquant ainsi la synthèse de l'ADN. Bien que parfois utilisé dans le cadre d'interruptions volontaires de grossesse (IVG), son efficacité peut être moindre comparée à d'autres médicaments comme la mifépristone.
Présentation et administration du méthotrexate
Le méthotrexate est disponible sous forme de stylo prérempli (en verre) avec différentes concentrations : 7,5 mg/0,15 ml ; 10 mg/0,20 ml ; 12,5 mg/0,25 ml ; 15 mg/0,30 ml ; 17,5 mg/0,35 ml ; 20 mg/0,40 ml ; 22,5 mg/0,45 ml ; 25 mg/0,50 ml ; 27,5 mg/0,55 ml ou 30 mg/0,60 ml. Il est équipé d'une aiguille d'injection sous-cutanée fixée, permettant l'auto-administration du produit. Cependant, il est crucial que le traitement soit instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des antimétabolites.
Dans le cadre d'une IVG médicamenteuse, le méthotrexate est généralement administré par injection, suivi, cinq à sept jours plus tard, de l'insertion de comprimés de misoprostol dans le vagin. Il est important de noter que, dans environ 35 % des cas, l'utérus peut mettre plusieurs jours, voire plusieurs semaines, à se vider complètement.
Surveillance médicale et examens nécessaires
Les patients sous traitement méthotrexate doivent faire l'objet d'une surveillance rigoureuse pour détecter et évaluer rapidement tout signe de toxicité ou effet indésirable. Cette surveillance inclut :
- Numération de la formule sanguine (NFS) et plaquettes : L'inhibition de l'hématopoïèse peut survenir subitement, même à des doses habituellement sûres. Une chute sévère des leucocytes ou des plaquettes impose l'arrêt immédiat du médicament et un traitement symptomatique approprié. Les patients doivent signaler tout signe d'infection. Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme est recommandé durant les premières semaines d'association avec de l'acide acétylsalicylique, que ce soit à doses antiagrégantes, antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.
- Tests de la fonction hépatique : Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives des résultats des tests hépatiques. Des élévations transitoires des transaminases sont fréquentes, mais une élévation persistante et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. Des méthodes diagnostiques non invasives pour la surveillance de l'état hépatique doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique peut être envisagée au cas par cas. La surveillance du bilan hépatique doit être renforcée si l'association au méthotrexate est jugée nécessaire avec d'autres médicaments hépatotoxiques.
- Tests de la fonction rénale et analyses d'urine : Le méthotrexate étant éliminé principalement par voie rénale, une altération de la fonction rénale peut entraîner une élévation des concentrations sériques et des effets indésirables sévères. Une surveillance plus fréquente est nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est susceptible d'être altérée, notamment chez les sujets âgés. La clairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement.
- Radiographie thoracique et évaluation de l'appareil respiratoire : Il convient de surveiller l'apparition de symptômes d'insuffisance respiratoire et de pratiquer des tests de la fonction pulmonaire si nécessaire. L'apparition de symptômes pulmonaires (toux sèche, dyspnée) ou d'une pneumopathie non spécifique impose l'interruption du traitement et des investigations approfondies.
Une augmentation de la fréquence de suivi doit être envisagée lors d'une augmentation de dose.
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Effets indésirables et précautions d'emploi
Le méthotrexate peut entraîner divers effets indésirables, dont :
- Effets hématologiques : Leucopénie, anémie, thrombocytopénie.
- Effets gastro-intestinaux : Stomatite ulcéreuse, nausées, douleurs abdominales, ulcérations digestives.
- Effets hépatiques : Élévation des enzymes hépatiques, hépatotoxicité chronique (fibrose, cirrhose).
- Effets pulmonaires : Pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, hémorragie alvéolaire.
- Effets dermatologiques : Photosensibilité, réactions cutanées.
- Effets neurologiques : Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), neurotoxicité.
- Infections : En raison de ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses, y compris des infections opportunistes potentiellement fatales.
En raison du risque de toxicité, plusieurs précautions doivent être prises :
- Contre-indications : Grossesse (pour les indications non oncologiques), allaitement, insuffisance rénale sévère, maladie hépatique active, alcoolisme.
- Interactions médicamenteuses : Le méthotrexate peut interagir avec de nombreux médicaments, notamment les AINS, les antivitamines K, la ciclosporine et certains antibiotiques. Il est important d'informer le médecin de tous les médicaments pris. L'utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue.
- Grossesse et contraception : Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois après l'arrêt. Les hommes sexuellement actifs doivent également utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt.
- Exposition au soleil : Une photosensibilité se manifestant par une réaction d'exanthème solaire exagérée a été observée chez certaines personnes prenant du méthotrexate. Sauf indication médicale, l'exposition au soleil intense ou aux rayons UV doit être évitée.
Utilisation du méthotrexate et grossesse : ce qu'il faut savoir
Le méthotrexate est tératogène chez l'homme, ce qui signifie qu'il peut provoquer des malformations congénitales chez le fœtus. Des cas de mort fœtale, de fausses couches et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés. Une étude a montré un taux de malformations majeures de 6,6 % chez les femmes exposées à de faibles doses de méthotrexate pendant la grossesse, contre environ 4 % chez les patientes traitées par d'autres médicaments.
Si une grossesse survient pendant le traitement par méthotrexate ou dans les six mois suivant son arrêt, une information médicale sur les risques potentiels pour l'enfant doit être fournie. Des échographies doivent également être effectuées pour confirmer le développement normal du fœtus.
Surdosage et prise en charge
En cas de surdosage, l'administration de folinate de calcium (un dérivé de l'acide folique) est essentielle, le plus tôt possible. L'hydratation et l'alcalinisation des urines peuvent également être nécessaires.
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Information importante pour les patients
- Nordimet (méthotrexate) ne doit être administré qu'une fois par semaine. Un mauvais dosage peut entraîner des effets indésirables graves, voire le décès.
- Les patients doivent être instruits et formés à la technique d'injection adéquate s'ils s'auto-administrent le méthotrexate.
- Il est crucial de respecter les exigences et réglementations locales pour la manipulation et l'élimination du méthotrexate.
- Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses.
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