La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie chromosomique fréquente qui touche environ une grossesse sur 400. Elle se caractérise par la présence de trois chromosomes 21 au lieu de deux. Le dépistage de la trisomie 21 est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge, afin d'évaluer la probabilité que l'enfant à naître soit atteint de cette anomalie.
Dépistage Prénatal : Une Approche Multidimensionnelle
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 repose sur une combinaison de différents marqueurs, notamment :
- La clarté nucale (CN) : une mesure échographique réalisée entre la 11ème et la 13ème semaine d'aménorrhée.
- Les marqueurs sériques maternels : des dosages sanguins de certaines hormones et protéines produites par le fœtus ou le placenta.
- L'ADN libre circulant (ADNlc) : une analyse de l'ADN fœtal présent dans le sang maternel.
La Clarté Nucale (CN) : Un Marqueur Échographique Précoce
La clarté nucale (CN) est l'image échographique d'un œdème dans la région postérieure du cou du fœtus. Cet œdème est présent chez tous les embryons de façon transitoire, entre la 11ème et la 13ème semaine d'aménorrhée. L'origine exacte de cet œdème n'est pas connue, mais il pourrait être lié à une déficience du système lymphatique ou à une insuffisance cardiaque.
La mesure de la CN est un examen précoce, réalisé plus tôt que le dosage des facteurs sériques hCG et α-fœtoprotéine. Elle n'augmente pas le nombre d'examens prénataux et n'accroît pas l'inquiétude de la future mère, car l'échographie est déjà programmée. De plus, elle ne nécessite pas d'équipement différent de l'actuel.
Interprétation de la mesure de la CN : La rareté d'une CN supérieure à 3 mm pour un fœtus non trisomique fait qu'en France, les médecins considèrent qu'une CN supérieure à 3 mm pour la 12ème semaine de gestation « signe » une trisomie. Cependant, toutes les échographies ne sont pas réalisées pendant la 12ème semaine de gestation.
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Afin de déterminer l'importance du risque de grossesse trisomique correspondant à une valeur de CN élevée, on se base sur la différence (ou écart) entre la CN lue et la CN de référence. La CN de référence (ou CN attendue) est la valeur moyenne de la clarté nucale pour un âge gestationnel donné. Un abaque donne le risque de trisomie en fonction de l'écart à la CN moyenne et en fonction de l'âge maternel.
Le risque peut également être exprimé à partir du rapport entre la CN lue et la CN attendue, grâce au calcul du rapport de vraisemblance (ou LR pour Likehood Ratio).
Standardisation et encadrement législatif : Le dépistage de la trisomie 21 par la mesure de la CN ne fait pas l'objet d'une standardisation, ni d'un encadrement législatif. Les mesures effectuées sont courtes et le risque d'erreur n'est pas négligeable. Il existe des recommandations pour effectuer ces mesures : elles doivent être effectuées quand le fœtus occupe 75 % de l'écran, dans une coupe sagittale médiane. Le zoom utilisé est alors x1.5.
Autres signes échographiques : D'autres signes échographiques peuvent constituer un élément de dépistage de la trisomie 21, mais plus tardif : l'absence d'ossification du nez, la longueur des os longs, les rapports de longueurs des phalanges… Ces signes d'appel échographiques seront recherchés lors de la deuxième échographie (échographie morphologique), à la 22ème semaine d'aménorrhée. Leur présence signe un risque élevé de grossesse trisomique.
Les Marqueurs Sériques Maternels : Une Analyse Biochimique
Les marqueurs sériques maternels sont des substances produites par le fœtus et/ou le placenta, dont les taux sanguins chez la mère peuvent indiquer un risque accru de trisomie 21. Certains laboratoires médicaux sont habilités à évaluer le risque à partir du dosage des taux sanguins de ces marqueurs.
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Les principaux marqueurs sériques maternels utilisés sont :
- L'hormone choriogonadotrope (hCG) : Sécrétée par le tissu endocrine placentaire, le sérum de la femme enceinte portant un fœtus atteint de trisomie 21 présente un taux anormalement élevé d'hormone choriogonadotrope. En 1990, deux auteurs proposèrent d'utiliser le dosage spécifique de la chaîne ß libre de l'hCG, produite par "nicking" (coupure) de l'hCG intacte. La concentration sanguine de la chaîne ß libre de l'hCG augmente jusqu'à la 10ème semaine au cours d'une grossesse "normale" puis diminue régulièrement jusqu'au terme. La PAPP-A est plus discriminatoire autour de la 10ème SA (completed week), la chaîne ß libre de l'hCG plutôt vers la 14ème SA.
- L'œstriol non conjugué : Hormone stéroïde synthétisée par l'unité fœtoplacentaire et son origine est strictement fœtale. En 1988, un autre marqueur fut mis en évidence, il s'agit de l'œstriol non conjugué.
- La PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A) : Protéine plasmatique placentaire A.
Périodes d'utilisation : Les différents marqueurs sériques ne sont pas utilisés au cours des mêmes périodes de la grossesse.
Interprétation des résultats : Il est important de noter que chaque valeur est encadrée par un intervalle lié aux nombres de cas de trisomies sur lesquels les mesures ont été faites. Plus le nombre de cas étudiés est petit, plus l’intervalle est grand.
L'ADN Libre Circulant (ADNlc) : Une Révolution dans le Dépistage
Le plasma contient de l’ADN libre circulant (ALC), constitué de très petits fragments, provenant principalement de la dégradation des cellules endothéliales. Durant la grossesse, dès la 7e semaine, la destruction des cellules placentaires fœtales au contact de la circulation maternelle constitue une deuxième source d’ALC (5 à 10 % du total). Sa demi-vie ne dépasse pas 2 jours.
Un dépistage prénatal non invasif (NIPT) basé sur ce principe est désormais commercialisé en France, il est proposé aux femmes de risque intermédiaire (risque évalué entre 1 / 1000 et 1 / 51 par dépistage classique) dans le but de limiter le nombre de DPN invasifs.
Principe général des tests ADN LC T21 : rechercher une surreprésentation statistique du nombre de séquences d’ADN fœtal du chromosome 21. En cas de résultat positif, il doit toujours être confirmé par la réalisation d’un caryotype fœtal après amniocentèse ou choriocentèse.
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Recommandations de la HAS : En 2017, la HAS recommande de proposer le dépistage par NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing) de la trisomie 21 aux femmes dont le niveau de risque estimé est compris entre 1 sur 1 000 et 1 sur 51 par le dépistage classique. Tout dépistage par NIPT anormal doit être confirmé par caryotype fœtal qui seul permet de poser un diagnostic de certitude.
La HAS considère que l’intégration des tests ADNlcT21 dans le dépistage de la trisomie 21 fœtale doit respecter certaines conditions afin de garantir la qualité de la procédure de dépistage et le libre choix éclairé des femmes enceintes. Elle recommande ainsi la mise en place d’un système d’assurance-qualité pour la réalisation des tests ADNlcT21 qui s’intègre dans la dynamique existante (pour les marqueurs sériques, l’échographie fœtale et l’activité de cytogénétique, notamment) et la démarche d’accréditation des laboratoires.
La HAS insiste également sur la nécessité de garantir aux femmes enceintes un accès équitable à une information adaptée et à un accompagnement de qualité.
Diagnostic Prénatal : Confirmation et Accompagnement
Seul un caryotype fœtal obtenu par un diagnostic prénatal (DPN) invasif permet toutefois de poser un diagnostic de certitude. Si le dépistage indique qu’une femme a un risque de trisomie 21 supérieur au seuil admis, un DPN est proposé.
Techniques de prélèvement : Deux méthodes de prélèvement sont possibles : la choriocentèse ou biopsie de trophoblaste (BT) pour étude des villosités choriales, et l’amniocentèse ou ponction de liquide amniotique (PLA). Le recueil du consentement éclairé écrit de la mère est indispensable.
Information et accompagnement : L’information délivrée à la femme enceinte ou au couple est capitale tout au long de la procédure de dépistage. Un document a été édité par la HAS pour expliquer aux femmes enceintes le déroulement du dépistage et du diagnostic de la trisomie 21 afin de les aider à faire leur choix.
Au cours de la première consultation prénatale, le prescripteur informe de la possibilité de réaliser (ou non) un dépistage de la trisomie 21. Il rappelle que le choix de le faire appartient à la femme et qu’à chaque étape, celle-ci peut renoncer à poursuivre, ou même interrompre, si elle le souhaite, le processus de dépistage. Le prescripteur explique aussi les modalités de ce dépistage. Cette information est très sensible, les termes « test positif » ou « test négatif » pouvant être mal interprétés par des non professionnels, il a été décidé d'exprimer le risque de T21 fœtale par une valeur numérique de niveau de risque : < 1/1000, compris entre 1/1000 et 1/50, ≥ 1/50.
Pour les femmes ayant eu un caryotype fœtal et si le diagnostic de trisomie 21 est confirmé, le couple est informé qu’il a le choix de poursuivre ou d’interrompre la grossesse.
Trisomie 21 : Aspects Cliniques et Prise en Charge
La trisomie 21 associe des anomalies développementales (dysmorphie faciale et malformations viscérales) à une déficience intellectuelle de sévérité variable. Elle est la première cause génétique de déficience intellectuelle. De nombreuses complications somatiques peuvent survenir au cours du temps.
Tableau Clinique
Le tableau clinique ne comporte aucun signe pathognomonique. Le phénotype de la trisomie 21 est variable. Les malformations sont souvent identifiées avant la naissance.
- Dysmorphie craniofaciale : Crâne petit et rond, occiput plat entraînant une brachycéphalie, hypoplasie des os propres du nez, lobule de l'oreille petit, peu marqué et adhérent.
- Hypotonie néonatale : Quasi constante, succède un retard des acquisitions psychomotrices, avec un retard de langage marqué.
- Déficit cognitif : Très variable. Si le QI moyen se situe autour de 45, il peut varier entre 25 (déficience intellectuelle sévère) et 80 (niveau normal faible).
- Complications : De nombreuses complications peuvent survenir, notamment des maladies auto-immunes. Les sujets trisomiques 21 ont des difficultés à décrire leurs symptômes ou à localiser et quantifier leurs douleurs. Le diagnostic des complications peut donc être retardé ou négligé et les bilans systématiques sont importants.
Diagnostic et Conseil Génétique
La confirmation diagnostique de la trisomie 21 requiert un caryotype sanguin, même si le diagnostic clinique paraît évident. Le conseil génétique s’adresse aux couples ayant un risque accru d’avoir un fœtus atteint de trisomie 21 et aux couples ayant eu un fœtus ou un enfant atteint de trisomie 21 ou des antécédents familiaux de trisomie 21.
- Trisomie 21 libre : Due à une non-disjonction méiotique accidentelle. L’examen des caryotypes parentaux est inutile. Pour un couple ayant eu un fœtus ou un enfant atteint d’une trisomie 21 libre, le risque de récurrence pour un nouvel enfant est de 1 %.
- Trisomie 21 par translocation : Le caryotype des parents est indispensable. Si les caryotypes des parents sont tous les deux normaux (translocation de novo), le risque de récurrence est de 1 %. Si l’un des parents a une translocation équilibrée, le risque de récurrence varie de 10 % à 100 % (dans le cas exceptionnel d’un parent porteur d’une translocation robertsonienne impliquant ses deux chromosomes 21). Il est plus élevé si c’est la mère qui porte la translocation.
Lorsqu’un parent porte une translocation équilibrée, les apparentés majeurs de cette personne doivent être informés de leur risque d’être porteurs.
Annonce du Diagnostic et Prise en Charge
L’annonce d’un diagnostic de trisomie 21 est toujours délicate, car c’est une affection que « tout le monde connaît », ce qui signifie beaucoup de préjugés et de figurations erronées. Il est inutile d’inonder les parents d’informations médicales complexes à ce stade et il faut éviter les affirmations péremptoires sur le pronostic ou le devenir : l’avenir d’un enfant atteint de trisomie 21 est aussi imprévisible que celui de tout enfant. Une présentation positive de la prise en charge est indispensable. En période anténatale, l’IMG doit être envisagée et discutée au cours de la consultation. Il faut tenir compte de la culture et des positions éthiques, philosophiques ou des convictions religieuses des parents.
La prise en charge médicale est pluridisciplinaire et à vie. Dès l’âge de 3 à 6 mois, une rééducation en psychomotricité peut être prescrite dans le cadre d’une prise en charge dans un CAMSP (jusqu’à l’âge de 6 ans), un SESSAD, ou par un praticien libéral formé.
Les personnes trisomiques ont pour la plupart la capacité de mener une vie affective normale et peuvent être sexuellement actives. La naissance d’un enfant atteint de trisomie 21 est source d’un bouleversement au sein des familles. L’accompagnement d’un enfant trisomique et de sa famille doit être assuré dès le diagnostic (anténatal ou postnatal), ainsi qu’à l’occasion du conseil génétique. L’aide des associations de parents peut être utile pour ces familles. La guidance parentale est indispensable tout au long de l’enfance, pour investir les potentialités des enfants sans nier le handicap, pour accompagner les familles dans l’autonomisation de leur enfant.
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