Introduction
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu une transformation significative ces dernières années, notamment grâce à l'introduction des tests de dépistage prénatal non invasifs (DPNI) basés sur l'analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Ces tests, qui permettent de détecter les trisomies communes impliquant les chromosomes 13, 18 et 21, sont aujourd'hui largement reconnus pour leur intérêt. Cet article explore l'évolution de ces tests, leurs limites, et les découvertes inattendues qu'ils peuvent révéler, notamment en matière de cancer maternel.
L'Évolution du Dépistage Prénatal Non Invasif
La Découverte de l'ADN Fœtal Libre Circulant
L'essor du DPNI a été rendu possible par la découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel en 1997 par Dennis Y. Lo. Cette découverte a marqué le début d'une nouvelle ère dans le dépistage prénatal.
Premières Applications
Les premières applications de cette découverte ont été la détection de séquences d'ADN d'origine paternelle, telles que les séquences du chromosome Y, pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal.
DPNI Chromosomique et Trisomie 21
Pour les anomalies chromosomiques, et en particulier la trisomie 21, les développements ont été plus complexes. Contrairement aux séquences d'ADN issues du chromosome Y, celles issues du chromosome 21 sont présentes à la fois chez la mère et chez le fœtus. Le défi majeur était donc de développer une méthode de "dosage chromosomique" capable de déceler une éventuelle sur-représentation de ces séquences en cas de trisomie.
Méthodes de Quantification et Études Cliniques
Des méthodes de calcul statistique ont été mises en place, nécessitant une grande quantité d'informations provenant du plasma maternel. Des études de preuve de concept ont montré des résultats prometteurs, ouvrant la voie à des études cliniques sur des populations à haut risque de trisomie 21. Ces études ont confirmé les excellentes performances du DPNI, supérieures à celles du dépistage conventionnel basé sur les marqueurs sériques maternels et la mesure de la nuque.
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Performances du DPNI
La multiplication des études cliniques a permis de calculer avec précision les performances du DPNI pour la trisomie 21, ainsi que pour les trisomies 13 et 18. Une méta-analyse récente a révélé une sensibilité de 99,7 % pour la trisomie 21, 97,9 % pour la trisomie 18 et 99 % pour la trisomie 13 dans les grossesses singleton, avec un taux de faux positifs de 0,04 % pour les trois trisomies. Ces résultats sont significativement meilleurs que ceux des marqueurs sériques, qui ont une sensibilité de 92-94 % et un taux de faux positifs de 3-5 % pour la trisomie 21.
Extension à d'Autres Populations
Les études ont ensuite été élargies à la population générale des grossesses singleton et aux grossesses gémellaires. Une légère diminution des performances a été observée dans ces cas, ce qui était attendu en raison de la plus faible incidence de ces affections dans ces populations.
DPNI : Dépistage et Non Diagnostic
Le DPNI comme Test de Dépistage
Initialement considéré comme un test de diagnostic prénatal non invasif, le DPNI est aujourd'hui reconnu comme un test de dépistage. Cette distinction est cruciale car elle souligne la possibilité de résultats faussement positifs. La communauté médicale a rapidement réagi pour mettre en garde contre cette interprétation erronée.
Origine Tissulaire de l'ADN Circulant
L'origine tissulaire de l'ADN circulant, dit "fœtal", a été identifiée comme provenant du cytotrophoblaste, une structure du placenta. Des anomalies chromosomiques peuvent être présentes dans le cytotrophoblaste et non chez le fœtus, ou inversement.
Changement de Terminologie
Le terme "diagnostic" a été remplacé par le concept de "dépistage" dans les publications scientifiques et médicales. Un test de dépistage sélectionne les individus à fort risque de porter une maladie, mais il peut donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs.
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Nécessité d'un Test de Confirmation
Il est donc indispensable de vérifier un résultat positif par un test de confirmation, tel qu'un caryotype sur prélèvement fœtal invasif. Ce schéma est privilégié lorsque l'incidence de la maladie est faible et que le test de diagnostic est coûteux ou invasif.
Seuil de Positivité
Dans un test de dépistage, il est important de définir un seuil de positivité qui équilibre le risque de faux positifs et de faux négatifs. Un seuil trop bas minimise les faux négatifs mais augmente les faux positifs, rendant le recours au test de confirmation invasif inutile pour un nombre croissant d'individus.
Confirmation par Caryotype
Dans le cas du DPNI, un résultat positif doit être confirmé par un caryotype sur prélèvement fœtal invasif. La ponction de liquide amniotique peut générer un délai d'attente, tandis que la biopsie de trophoblaste peut être réalisée plus tôt.
Limites du DPNI
Composition de l'ADN Libre Circulant
L'ADN libre circulant est un mélange d'ADN provenant de cellules maternelles et de cellules placentaires. Il est essentiel de comprendre les limites de ce mélange pour interpréter correctement les résultats du DPNI.
Représentation du Génome Fœtal
L'ensemble du génome fœtal est représenté dans cet ADN libre circulant, ce qui implique la possibilité théorique d'explorer toutes les régions connues du génome.
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Limites Techniques
La majorité des tests DPNI reposent sur un séquençage de la quasi-totalité du génome et une analyse statistique basée sur le principe du comptage moléculaire. Ce comptage consiste à déterminer le nombre de fragments d'ADN provenant de chaque chromosome et de chaque région chromosomique.
Analyse Statistique
Le rapport entre chromosome ou région d'intérêt et chromosomes ou régions de référence est comparé à la moyenne du même rapport dans une population de référence sans anomalies chromosomiques. La distance entre le rapport calculé et celui de la population de référence est mesurée par un calcul statistique.
Paramètres Influant sur les Résultats
Les résultats de ces analyses statistiques dépendent de plusieurs paramètres, tels que la quantité d'informations obtenue par séquençage, la proportion d'ADN fœtal circulant et la taille de la région du génome présentant une anomalie.
Détection d'Anomalies Sub-Chromosomiques
Ces limites techniques influencent surtout la détection d'anomalies sub-chromosomiques, en particulier les plus petites, ainsi que celle des anomalies présentes "en mosaïque".
Limites Biologiques
Les limites biologiques sont liées à l'origine placentaire de l'ADN "fœtal" circulant et à la présence d'ADN maternel dans le sang de la mère. Toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources.
Mosaïcisme Placentaire
Le mosaïcisme placentaire peut engendrer un DPNI positif qui ne se confirme pas à l'analyse du prélèvement invasif fœtal.
Grossesses Gémellaires
En cas de DPNI positif dans une grossesse gémellaire, il n'est pas possible de savoir quel jumeau est atteint, ni même si un seul ou les deux sont atteints. Certains tests DPNI basés sur un génotypage de l'ADNlc peuvent distinguer les séquences d'ADN de sources différentes en cas de faux jumeaux, mais ils ne permettent pas de savoir lequel est atteint.
Fraction Fœtale
La fraction fœtale, ou la proportion d'ADN placentaire par rapport à l'ADN d'origine maternelle, est une autre limite biologique majeure. Une mesure incorrecte de cette fraction peut entraîner des échecs du test ou des faux négatifs.
Valeur Prédictive Positive (VPP)
Signification d'un DPNI Positif
La valeur prédictive positive (VPP) du test permet de répondre à la question "que signifie un DPNI positif ?". Elle correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic.
Facteurs Influant sur la VPP
La VPP dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique et de son incidence dans la population dépistée.
Exemples de VPP
Pour la trisomie 21, la VPP est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire. Pour les trisomies 18 et 13, elle est de 72,2 % et 62,5 %, respectivement, dans les grossesses singleton.
Grossesses Gémellaires avec Jumeau Évanescent
Dans le cas particulier des grossesses gémellaires avec jumeau évanescent, un DPNI positif peut ne pas être confirmé plus fréquemment en raison de la présence d'une anomalie chromosomique chez le jumeau évanescent.
Découverte Fortuite de Cancers Maternels
ADNlc et Cancer Maternel
Le dépistage prénatal non invasif (DPNI) est pratiqué sur l’ADN libre circulant (ADNlc) de la mère pour rechercher une trisomie 21 du fœtus. En France, ce test est utilisé chez les femmes enceintes dont l’examen combiné du premier trimestre (marqueurs sériques et mesure de la clarté nucale) donne un risque de trisomie compris entre 1/1000 et 1/51. Mais il a également le potentiel de révéler de précieuses informations sur la santé maternelle.
L’ADNlc étant constitué pour environ 10 % d’ADN placentaire et de 90 % d’ADN de la mère, une tumeur cancéreuse présente chez cette dernière peut libérer son ADN dans la circulation et ainsi interférer dans la recherche d’une aneuploïdie fœtale en induisant un résultat inhabituel.
Étude Identify
Des cas de découverte d’un cancer maternel dans ce contexte particulier ont poussé les chercheurs des National Institutes of Health (NIH) américains à lancer une étude baptisée Identify pour creuser cette piste. Une recherche de cancer a été menée chez les 107 femmes enceintes inclues dans la cohorte et dont l’analyse de l’ADNlc avait donné un résultat inhabituel ou dont la recherche d’aneuploïdie n’avait pu aboutir.
Types de Cancers Détectés
Dans 59,6 % des cas testés positifs, il s’agissait d’un lymphome, d’un cancer colorectal (17,3 %), d’un cancer du sein (7,7 %) et d’autres cancers dans des proportions plus faibles. Les auteurs indiquent que si l’IRM a présenté une sensibilité et une spécificité élevées, les biomarqueurs ont été d’une faible utilité pour détecter ces cancers.
Le Dépistage de la Trisomie 21 : Un Choix Personnel
Un Dépistage Non Obligatoire
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 n’est pas obligatoire. La première étape est une prise de sang après l’échographie du premier trimestre pour mesurer un risque statistique.
Mesure du Risque Statistique
À l’échographie du premier trimestre, on mesure l’épaisseur de la clarté nucale. Ensuite, une prise de sang mesure des marqueurs sériques hormonaux, combinés à l'âge de la mère et aux résultats de la clarté nucale. Les résultats permettent de calculer un risque statistique exprimé sous forme de fraction.
Catégories de Risque
Si le risque est faible, le suivi de grossesse est normal. Si le risque est intermédiaire, une prise de sang supplémentaire, appelée diagnostic prénatal non invasif (DPNI), est proposée. En cas de représentation importante du chromosome 21, on considère qu’il y a un risque que le bébé soit porteur de trisomie 21. Si le DPNI est négatif, on s’arrête là. Si le DPNI est positif, une amniocentèse est proposée pour confirmation.
Importance de la Réflexion Préalable
Il est important d'anticiper en réfléchissant avant, en couple, pour savoir comment vous envisagez la situation si votre enfant était porteur de trisomie 21.
Pièges à Éviter
Le test de dépistage de la trisomie 21 n’est pas un simple test. Les femmes ne s’en rendent pas toujours compte mais sont amenées, souvent sans le vouloir, à remettre en cause la vie de leur bébé. Le test de dépistage de la trisomie 21 peut amener à réaliser un test diagnostic qui peut être dangereux pour le bébé.
Risques des Tests Diagnostiques
Si vous êtes considérées à risque, le médecin vous proposera la réalisation d’un caryotype fœtal, nécessitant un prélèvement invasif de liquide amniotique (amniocentèse), de villosités choriales (biopsie du trophoblaste) ou de sang fœtal (cordoncentèse). Ces examens invasifs comportent un risque de fausse couche non négligeable.
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