Maladies Transmissibles par le Placenta : Découvrez les Secrets de l’Épigénétique et des Transferts Horizontaux

Introduction

Le placenta, organe vital assurant les échanges entre la mère et le fœtus, peut malheureusement être le vecteur de maladies transmissibles. Cet article explore les mécanismes de transmission de ces maladies, en mettant l'accent sur le rôle de l'épigénétique et des transferts horizontaux dans la complexification du génome et l'apparition de nouvelles maladies.

L'épigénétique : Au-delà des gènes

Définition et importance de l'épigénétique

Chacune de nos cellules contient l’ensemble de notre patrimoine génétique : 46 chromosomes hérités de nos parents sur lesquels on compte environ 25 000 gènes. L'épigénétique s'intéresse à une « couche » d’informations complémentaires qui définit comment ces gènes vont être utilisés par une cellule… ou ne pas l’être. En d'autres termes, l’épigénétique correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires. Contrairement aux mutations qui affectent la séquence d’ADN, les modifications épigénétiques sont réversibles. Elle explique comment des cellules ayant le même génome peuvent avoir des fonctions différentes, comme une cellule de la peau et un neurone.

Expression génétique et environnement

Un gène est un segment d’ADN qui contient l’information nécessaire à la synthèse d’une ou de plusieurs molécule(s) qui constitue(nt) l’organisme. Le gène est dit actif/allumé/exprimé lorsque cette synthèse a lieu. Sinon, il est inactif/éteint/réprimé. L'expression génétique n'est pas un processus binaire, mais plutôt un spectre avec différents niveaux d'activité. Les modifications épigénétiques sont induites par l’environnement au sens large : la cellule reçoit en permanence toutes sortes de signaux l’informant sur son environnement, de manière à ce qu’elle se spécialise au cours du développement, ou ajuste son activité à la situation. Ces signaux, y compris ceux liés à nos comportements (alimentation, tabagisme, stress…), peuvent conduire à des modifications dans l’expression de nos gènes, sans affecter leur séquence.

Mécanismes épigénétiques

Concrètement, ces modifications sont matérialisées par des marques biochimiques, apposées par des enzymes spécialisées sur l’ADN ou sur des protéines qui le structurent, les histones. Les marques les mieux caractérisées sont les groupements méthyle (CH3 : un atome de carbone et trois d’hydrogène) apposés sur l’ADN, ainsi que diverses modifications chimiques des histones (méthylation, acétylation…). Ces marques peuvent influencer l'accessibilité de l'ADN aux complexes protéiques nécessaires à l'expression des gènes. Pour qu’un gène conduise à la synthèse d’une molécule, il doit être lisible, c’est-à-dire accessible à différents complexes protéiques qui interviennent dans ce processus. Les marques de méthylation localisées sur l’ADN vont le plus souvent obstruer les aires d’arrivée de ces complexes protéiques, conduisant ainsi à l’inactivation des gènes concernés. Les marques apposées sur les histones modifient quant à elles l’état de compactage de la molécule d’ADN, favorisant ou au contraire limitant l’accessibilité aux gènes.

Transmission des marques épigénétiques

Les marques épigénétiques, bien que réversibles, sont transmissibles au cours des divisions cellulaires. Ce phénomène est particulièrement important au cours du développement embryonnaire. Elles permettent aux cellules de se différencier et de maintenir leur identité. Au sein de l’embryon, les cellules sont au départ toutes identiques. Elles vont rapidement recevoir des signaux très orchestrés les conduisant à activer ou inactiver certains de leurs gènes pour se différencier en telle ou telle lignée cellulaire et construire l’organisme. Les marques épigénétiques alors mises en place doivent se transmettre au cours des divisions cellulaires, pour qu’une cellule de foie reste une cellule de foie et une cellule osseuse une cellule osseuse. Certaines marques épigénétiques pourraient même passer à la descendance. La transmission intergénérationnelle de marques matérialisées par la méthylation de l’ADN est très documentée chez les plantes. Chez les mammifères, l’étude du phénomène est beaucoup plus complexe et fait encore l’objet de controverses. La formation des gamètes (ovules et spermatozoïdes) puis celle de l’embryon impliquent en effet chacune un effacement des marques épigénétiques : cette « remise à zéro » est nécessaire à la spécialisation des gamètes puis à la pluripotence (capacité à se différencier en n’importe quel type cellulaire) des toutes premières cellules de l’embryon.

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Anomalies épigénétiques et maladies

Il est désormais largement admis que des anomalies épigénétiques contribuent au développement et à la progression de maladies humaines, en particulier de cancers. Les processus épigénétiques interviennent en effet dans la régulation de nombreux évènements tels que la division cellulaire, la différenciation (spécialisation des cellules dans un rôle particulier), la survie, la mobilité… L’altération de ces mécanismes favorisant la transformation des cellules saines en cellules cancéreuses, toute aberration épigénétique peut être impliquée dans la cancérogenèse. Des anomalies épigénétiques activant des oncogènes (gènes dont la surexpression favorise la cancérogenèse) ou inhibant des gènes suppresseurs de tumeurs ont pu être mises en évidence. De même, des mutations affectant des gènes codant pour les enzymes responsables des marquages épigénétiques ont été identifiées dans des cellules tumorales. Par ailleurs, le rôle de l’épigénétique est soupçonné et très étudié dans le développement et la progression de maladies complexes et multifactorielles, comme les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, Huntington…) ou métaboliques (obésité, diabète de type 2…). De nombreuses études épidémiologiques suggèrent en outre l’existence de liens entre diverses expositions au cours de la vie intra-utérine (voire dès la fécondation) et la survenue de maladies chroniques à l’âge adulte.

Epigénétique et thérapie : l’arrivée des « épimédicaments »

Si les marques épigénétiques sont réversibles, il doit être possible de corriger celles qui posent problème, en particulier celles associées à des maladies. Cette idée a conduit au développement de médicaments qui agissent sur les mécanismes épigénétiques pour éliminer les marquages anormaux. On parle d’épidrogues ou d’épimédicaments. Deux principales familles de molécules ont été développées jusqu’ici :celle des agents qui inhibent la méthylation de l’ADN (inhibiteurs des ADN méthyltransférases ou DNMTi)celle des agents qui ciblent la modification des histones (inhibiteurs des déacétylases d’histone ou HDACi).

Transferts horizontaux : Un autre mécanisme de complexification du génome

Définition et importance des transferts horizontaux

Lors de la reproduction sexuée, du matériel génétique est transmis de manière verticale des parents aux enfants. Il existe des transferts de matériel dits « horizontaux » car ils ont lieu en dehors de toute filiation et s’effectuent entre individus de la même espèce (transferts intraspécifiques) ou pas (transferts interspécifiques). Ces transferts de matériel modifient le génome de l’espèce receveuse.

Découverte de la transformation bactérienne

Frederick Griffith fit une observation inattendue au cours d‘expériences réalisées en 1928 sur des bactéries de pneumocoques (Streptococcus pneumoniae). Cette bactérie est responsable de la pneumonie chez l’Etre Humain, mais tue également les souris. Griffith découvrit une souche moins virulente (R = rugueuse) avec laquelle il réalisa des séries d’expériences ainsi qu’avec la souche virulente (S = lisse). Griffith montra qu’il existe un principe transformant pouvant passer d’une population de bactéries virulente à une autre non virulente et qui à son tour devient virulente. Autrement dit la souche R se transforme en souche S. L’étape suivante consistait à identifier le support moléculaire responsable de cette transformation. Cela fut résolu en 1944 par Oswald Avery et 2 de ses collaborateurs, Colin McLeod et Maclyn McCarthy qui ont repris les expériences de Griffith et ont montré parmi différentes molécules, que seul l’ADN était responsable de cette propriété transformante. L’autre enseignement est que les bactéries sont capables de s’échanger de l’ADN avec leur milieu.

Mécanismes de transferts horizontaux chez les procaryotes

Chez des bactéries d’espèces différentes, on peut distinguer 3 mécanismes principaux de transferts horizontaux :

Transformation : C’est le mécanisme découvert par Griffith en 1928. Il s’agit d’un transfert passif d’ADN d’une bactérie donatrice à une bactérie réceptrice, dite en état de compétence. Le transfert est partiel, autrement dit, l’ADN assimilé n’est pas l’ADN complet de la bactérie morte. L’ADN issu de la bactérie morte se fixe sur la paroi de la bactérie qui assimile cet ADN, au niveau de sites récepteurs et dans des conditions strictes de l’environnement. Malgré tout, ce transfert horizontal, joue un rôle non négligeable dans l’assimilation ou l’apprentissage de la résistance aux antibiotiques des pneumocoques.
Conjugaison : La conjugaison est un mode de communication entre bactéries ou plutôt un mode d’échange de matériels génétiques mobiles qu’on appelle plasmides. Un pont cytoplasmique se crée entre les 2 bactéries tandis qu’un plasmide a été répliqué. La copie du plasmide passe par le pont cytoplasmique d’une bactérie à l’autre. Il s’agit du principal facteur d’évolution des bactéries, en particulier pour l’acquisition de la résistance aux antibiotiques.
Transduction : La transduction est un transfert d’ADN bactérien partiel, en utilisant comme vecteur, un virus bactérien qu’on appelle bactériophage et qui n’est plus virulent in fine. Dans la première étape de contamination, il est actif et virulent. Il se fixe à une bactérie donneuse et amorce son cycle de reproduction en insérant sont ADN dans l’ADN bactérien. Puis en associant ses protéines et son ADN, l’un d’entre eux incorpore par erreur de l’ADN bactérien. Ce dernier virus formé va perdre sa virulence, mais pourra tout de même injecter l’ADN qu’il contient dans une bactérie receveuse, donc un ADN bactérien et non viral.

Transferts horizontaux chez les eucaryotes

Cette transmission de gènes à d’autres organismes hors descendance n’a que très peu été étudiée chez les eucaryotes : décrit à la fin des années 2000, ce phénomène comporte des caractéristiques (processus, fréquence des transferts) différentes des procaryotes. Chez les Eucaryotes, le transfert horizontal ou hybridation du patrimoine génétique entre deux espèces est plus limité notamment dû au mécanisme de reproduction sexuée. Le taux de transfert peut varier de manière importante entre lignées, et même s’il est relativement faible sur l’ensemble des gènes, il a tout de même lieu. Le plus connu est celui lié aux virus. Chez l’Homme, l’étude de nos gènes montrent que, sur 197 gènes identifiés comme pouvant provenir de transferts horizontaux, leur origine n’est pas liée qu’aux virus. L’un des exemple couramment cité est celui de la syncitine, protéine d’origine virale, et de la création du placenta chez les mammifères.

Résistance aux antibiotiques et transferts horizontaux

En effet, des bactéries pathogènes de plus en plus nombreuses acquièrent des propriétés de résistance aux antibiotiques. L’un des exemples les plus célèbres est celui des staphylocoques dorés (staphylococcus aureus) responsables des maladies nosocomiales. Lorsque la barrière cutanée est rompue (blessures), une bactérie cutanée (ou autre) peut alors se développer au niveau de la lésion et provoquer une infection dont le degré de gravité dépendra de la souche bactérienne à l’origine de l’infection ainsi que la rapidité de traitement et l’état de santé général du patient. Mais ce qui est inquiétant, c’est que certaines de ces bactéries ont acquis une résistance à de multiples antibiotiques, notamment en milieu hospitalier. Cette résistance est acquise principalement par le biais de plasmides et donc surtout de phénomène de conjugaison.

Applications médicales des transferts de gènes

Notre connaissance des transferts de gènes nous permet aussi de mieux maîtriser la production de médicaments. On parle alors de gènes d’intérêts qui sont transférés dans des cultures bactériennes. On isole les bactéries ayant assimilé le gène d’intérêt, puis elles sont mises en culture. Ces mêmes bactéries produisent alors des molécules ayant un intérêt pharmaceutique pour l’être humain, comme par exemple la production d’Insuline.

Endosymbioses : Une autre forme de transfert de gènes

Définition et importance des endosymbioses

Endosymbiose: Si la symbiose est plus étroite et implique qu’un organisme plus grand, intègre dans ses cellules ou ses organes d‘autres organismes plus petits, on parle alors d’endosymbiose. Exemples : le ver de Roscoff, endomycorhizes… L’endosymbiose est donc une symbiose particulière entre deux organismes vivants, où l’un est contenu par l’autre. L’organisme interne est appelé endosymbionte. Cette association est fréquente dans l’histoire évolutive des eucaryotes. Une fois les organismes fusionnés, la cellule hôte intègre même une part du génome de l’endosymbionte. Parfois ce génome peut aussi régresser au cours des populations successives. Parfois, l’endosymbionte finit même par devenir un organite à part entière de la cellule hôte. Il permet ainsi à l’organisme hôte d’acquérir de nouveaux métabolismes.

Théorie endosymbiotique de l’évolution

Dans les années 1960, Lynn Margulis proposa une explication endosymbiotique de l’origine de certains organites de la cellule, comme par exemple la mitochondrie ou le chloroplaste. Si cette théorie fut d’abord froidement reçue par la communauté scientifique, elle est aujourd’hui admise et même étendue à d’autres organites. Ainsi, mitochondries et chloroplastes (ou plus largement les plastes), et même d’autres organites comme les lysosomes ou les flagelles seraient aussi d’anciens procaryotes ayant été incorporé par des cellules plus volumineuses. Ces cellules apportent les nutriments nécessaires aux micro organismes incorporés et ces derniers donnent d’autres capacités à la cellule hôte, lui conférant une meilleure adaptation à son environnement.

Arguments en faveur de la théorie endosymbiotique

L’origine endosymbiotique des mitochondries et des chloroplastes est appuyée par différents arguments :

Présence d’une double membrane limitant les organites. La membrane externe correspond plus à une membrane plasmique de cellule eucaryote dans sa composition, tandis que la membrane interne correspond plus à une membrane bactérienne.
Les mitochondries et des chloroplastes possèdent en partie leur propre ADN. On dit que ce sont des organites semi-autonomes. Il existe aussi les outils moléculaires permettant la réplication de leurs ADN. Il existe des ribosomes particuliers à ces organites que l’on retrouve au niveau bactérien.
La division des organites intervient à un rythme différent de celui du noyau.

Le rôle des rétrovirus endogènes dans la formation du placenta

Syncytines et rétrovirus

Chez les mammifères placentaires, le placenta est le premier organe à se former à partir des cellules du fœtus. Il permet un ancrage de celui-ci dans l’utérus maternel et des échanges de nutriments, de gaz et de déchets avec la mère. À l’interface foeto-maternelle, on observe une couche de cellules d’origine fœtale entièrement fusionnées et constituant une structure multinuclée sans limite cellulaire distincte appelée syncytiotrophoblaste. Les chercheurs ont identifié dans le syncytiotrophoblaste de l’Homme deux protéines, les Syncytines 1 et 2 impliquées dans la fusion cellulaire conduisant à cette structure. Il y a peu le rétrovirus MSRV (Multiple sclerosis-associated retrovirus) a été découvert chez des personnes atteintes de sclérose en plaque. L’étude sous anagène des séquences peptidiques des protéines fusiogènes montre que la syncytine 1 a 87.9% d’identité avec la protéine d’enveloppe MSRW alors que la syncytine 2 n’en a que 22.1%. On peut donc affirmer que le gène HERWE1 situé sur le chromosome 7 provient d’un transfert du gène ENV en provenance du rétrovirus HERV-W proche du rétrovirus MSRV, transfert qui s’est effectué dans les cellules germinales sinon il n’aurait pas été conservé.

Origine virale de la syncytine 1

La comparaison sous Anagène de la séquence protéique de la syncytine 1 de l’Homme avec celle de la protéine du rétrovirus exogène MSRV capable lui aussi de fusion membranaire, révèle une similitude de 87.9 %. Les pourcentages d’identité sont quasiment les mêmes chez tous les grands singes (Gibbon, Orang-outan, Gorille, Chimpanzé, Homme) et chute à 24.9 % chez le Babouin. Ceci corrobore l’idée que la syncytine 1 est d’origine virale et que la capture et l’intégration de la séquence d’intérêt a eu lieu dans la branche menant aux hominoïdes après sa séparation avec celle qui mène aux cercopithèques (macaques, babouins etc.).

Importance de la syncytine dans le développement placentaire

La production de syncytine n’est pas propre aux primates. On a mis en évidence l’expression de 2 syncytines dites A et B dans le placenta de rongeurs (souris, rats) et des expériences d’invalidation du gène de la syncytine A ont montré qu’en son absence les embryons meurent à mi-gestation. L’architecture placentaire de ces embryons est perturbée entraînant une diminution des échanges fœto-maternels, un retard de croissance, et finalement la mort de l’embryon. Le placenta des primates Hominoïdes est donc beaucoup plus efficace que celui des autres primates car il possède 2 syncytines. Un rétrovirus a joué un rôle prépondérant dans cette évolution: c’est le virus HERV-W (Human Endogenous Retrovirus-W). Celui-ci aurait été intégré lors d’une infection de cellules germinales d’un ancêtre primate il y a environ 30 millions d’années. Cette infection a permis l’intégration de l’ADN viral puis sa transmission d’une génération à une autre intégrant ainsi de manière permanente l’information génétique dans le génome. Il est donc devenu endogène. La passation intergénérationnelle est en grande partie due à l’implication des mécanismes de défense antiviraux qui ont permis la désactivation du virus avant qu’il n’ait le temps de compléter son cycle réplicatif. En conclusion, chez les mammifères, les gènes ENV capturés ont permis l’apparition d’un caractère évolutif avantageux (la fusion des cellules fœtales) ce qui est à l’origine de la lignée des placentaires.

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Maladies transmissibles par le placenta : Comprendre l'épigénétique et les transferts horizontaux