Introduction
Le neuroblastome est une tumeur maligne solide extra-crânienne qui affecte principalement les jeunes enfants, se développant à partir du tissu nerveux sympathique. Cette tumeur, capable de sécréter des catécholamines telles que l'adrénaline, se manifeste sous diverses formes en fonction des mutations génétiques. Il est crucial d'en comprendre les aspects cliniques, diagnostiques et thérapeutiques pour améliorer la prise en charge des jeunes patients.
Qu'est-ce que le Neuroblastome?
Le neuroblastome est la tumeur maligne solide extra-crânienne la plus fréquente chez le jeune enfant. Représentant environ 10 % des tumeurs solides infantiles chez les enfants de moins de 15 ans, on dénombre entre 130 et 150 nouveaux cas par an en France. Il s'agit également de la tumeur maligne la plus courante chez le nourrisson, touchant principalement les enfants de moins de six ans, avec 50 % des cas diagnostiqués avant l'âge de 1 an et 90 % avant 5 ans.
Cette tumeur se développe à partir des cellules à l'origine du système nerveux sympathique et peut être retrouvée en avant de la colonne vertébrale, principalement dans l’abdomen, le long du rachis ou au niveau des glandes surrénales. D'autres localisations, plus rares, incluent le thorax, le cou ou le pelvis. Les neuroblastomes en sablier peuvent se situer à n’importe quel étage médullaire, mais sont le plus souvent thoraciques.
Symptômes et Diagnostic
Les manifestations cliniques du neuroblastome sont très variables et dépendent du site de la tumeur primitive, le plus souvent abdominale, le long de la colonne vertébrale ou dans la glande surrénale. Les signes initiaux sont souvent liés aux métastases osseuses et/ou aux difficultés à la marche. Il est important de noter qu'un symptôme ophtalmologique peut être révélateur, comme illustré par le cas d'un enfant de 4 mois présentant un neuroblastome métastatique orbitaire bilatéral.
Le diagnostic a été posé suite à l'apparition d'un syndrome de masse abdominale associé à une altération de l'état général et une HTA bien contrôlée par une première ligne d'anti-hypertenseur.
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La biopsie de la tumeur permet la recherche d’anomalies des chromosomes tumoraux qui servent à classer le niveau d’agressivité de la tumeur : anomalies en nombre de meilleur pronostic, ou segments chromosomiques en excès ou défaut de pronostic le plus sévère. L'évolution dépend de l'âge de l’enfant au moment du diagnostic, de l’extension tumorale et de la présence d’une amplification de MYCN.
Formes et Métastases
Dans un pourcentage non négligeable, surtout chez les enfants de moins de un an, la tumeur peut régresser spontanément. Cependant, plus de la moitié des enfants présentent une maladie métastatique au moment du diagnostic. Dans certains cas, la maladie évolue sous une forme agressive métastatique, résistante aux traitements conventionnels ou en rechute. Le pronostic des patients présentant un neuroblastome métastatique en rechute reste sombre, avec un taux de survie de moins de 15 %.
Syndrome Opsomyoclonique de Kinsbourne
Le syndrome opsomyoclonique, également connu sous le nom de syndrome de Kinsbourne, est un syndrome paranéoplasique rare associé au neuroblastome.
Traitement Multimodal
Le traitement du neuroblastome est multimodal et associe :
- Chimiothérapie d’induction : Le neuroblastome est très chimiosensible. La chimiothérapie est utile avant la chirurgie (néoadjuvant), après l'opération (adjuvant) ainsi que pour traiter les métastases. Elle utilise des agents tels que le cisplatine, l'étoposide, la vincristine, la doxorubicine et le cyclophosphamide. La chimiothérapie (appelée aussi chimio) est un traitement systémique du cancer qui vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie.
- Consolidation par chimiothérapie haute dose : Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie de consolidation à haute dose soit par Bu-Mel seul soit par Thiotepa (900mg/m2) puis Bu-Mel. Randomisation 2 (R-HDC) : les patients reçoivent une chimiothérapie de consolidation à haute dose soit par Bu-Mel seul soit par Thiotepa (900mg/m2) puis Bu-Mel.
- Traitement local : Chirurgie et radiothérapie. La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier.
- Traitement d’entretien : Plusieurs essais menés sur des enfants souffrant de neuroblastomes à haut risque ont montré l'intérêt de l'association d'un anticorps monoclonal, le dinutuximab bêta (Quarziba dirigé contre un antigène tumoral (ch14.18), le disaloganglioside ou GD2, d'un facteur de croissance médullaire et du traitement habituel par l'isotretinoine par voie orale à la dose de 160 mg/m²/jour pendant 2 semaines.
Louise a subi une exérèse chirurgicale de la tumeur résiduelle, incluant une surrénalectomie gauche. Le TDM post-opératoire retrouve un reliquat tumoral ganglionnaire caeliomésentérique. Le traitement de consolidation a consisté à 2 intensifications réalisées par TIOTHEPA et BUSULFAN-MELPHALAN suivies d'une autogreffe, aveccomplications infectieuses mais évolution favorable. La double intensification est suivie du traitement local par radiothérapie adjuvante du flanc droit. L'indication retenue porte sur une radiothérapie externe du lit tumoral rétropéritonéal, dans le cadre du protocole HR-NBL2. Les parents ont reçu une note d'information et un délai de réflexion leur est accordé.
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Innovations Thérapeutiques
- Dinutuximab bêta (Quarziba) : Il est indiqué pour le traitement des enfants de plus de 12 mois atteints d’un neuroblastome à haut risque, ayant précédemment reçu une chimiothérapie d’induction et ayant présenté au moins une réponse partielle, suivie d’un traitement myéloablatif et d’une greffe de cellules souches, ainsi que chez les patients ayant des antécédents de neuroblastome récidivant ou réfractaire, avec ou sans maladie résiduelle. Le traitement comporte 5 cycles consécutifs, chaque cycle comprenant 35 jours.
- Inhibiteurs de TRK : Les protéines tropomyosine receptor kinases (TRK) sont surtout exprimées au niveau du système nerveux central (SNC). C'est un co-inhibiteur de NTRK, ALK et ROS. Un test compagnon validé est requis pour la sélection des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK+. Le statut du gène de fusion NTRK+ doit être établi avant l’instauration du traitement. La posologie pour les enfants âgés de 12 ans et plus est de 300 mg/m² par voie orale, une fois par jour.
- Cellules CAR-T : Une publication récente a montré l'efficacité d'une thérapie innovante utilisant des lymphocytes T du patient génétiquement modifiés pour s'attaquer aux cellules de neuroblastome (3ème génération de cellules CAR T exprimant à leur surface le gène suicide GD2-CART01).
- Radiothérapie Interne Vectorisée (RIV) : La radiothérapie vectorisée dans le traitement des neuroblastomes de l’enfant utilisait jusqu’alors la MIBG I131 avec des taux de réponse allant de 20 à 50% chez les patients en rechute. L’étude Neuroblu vise à étudier la faisabilité et l’efficacité d’une radiothérapie vectorisée utilisant un autre radioélément, le lutathéra, pour traiter ces neuroblastomes réfractaires ou en rechute. Les bénéfices attendus de cette étude sont donc doubles.
Critères de Réponse au Traitement
Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf. Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques :
- Maladie osseuse : fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score MIBG (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG).
- Maladie de la moelle osseuse : CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017 ; Burchill S, Cancer 2017].
- Fonction cardiaque : Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque.
- Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS (toxicité ≥ 2).
- Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (toxicité ≥ 2).
Toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx.
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