Introduction
Depuis plusieurs décennies, la médecine de la reproduction a connu des avancées considérables, notamment grâce aux techniques biomédicales qui permettent de maîtriser la maturation des gamètes, la fécondation et le développement de l'embryon avant son implantation. Ces progrès ont permis de mieux lutter contre l'infertilité, mais ils ont également soulevé de nombreuses questions éthiques, sociales et médicales. En France, l'Assistance Médicale à la Procréation (AMP) est encadrée par une loi votée en 1994 et révisée en 2004, qui définit les conditions d'accès aux actes d'AMP et les modalités de leur réalisation.
L'évolution de l'AMP en France
La médicalisation de la procréation a été favorisée par la maîtrise croissante des processus cellulaires impliqués dans la maturation gamétique, la fécondation et le développement embryonnaire préimplantatoire. Cette maîtrise est en partie due aux recherches agronomiques menées pour améliorer les performances reproductrices des animaux domestiques. Ainsi, des services médicaux ont été mis en place pour prendre en charge les couples infertiles. Bien que les résultats des techniques utilisées soient en amélioration constante, il n’est pas toujours répondu efficacement au souhait des couples de devenir parents et les questions suscitées par l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) restent nombreuses que ce soit du point de vue médical, social ou éthique. C’est ce qui a conduit de nombreux pays à souhaiter encadrer les activités d’AMP.
La loi française définit l’AMP comme l’ensemble des pratiques cliniques et biologiques permettant la conception in vitro, le transfert d’embryon et l’insémination artificielle, ainsi que de toute technique d’effet équivalent permettant la procréation en dehors du processus naturel. Le point commun à l’ensemble de ces pratiques est de dissocier l’acte de procréation dans lequel intervient la médecine de l’acte sexuel. Du point de vue médical, on peut distinguer trois types d’AMP aux exigences, aux enjeux et aux conséquences quelquefois similaires mais souvent différents : L’AMP intraconjugale (AMPc) où les gamètes utilisés sont ceux des futurs parents, l’AMP avec tiers donneur (AMPd) où soit un des gamètes soit l’embryon ne proviennent pas des futurs parents, la préservation de la fertilité où l’acte initial n’a pas pour but de procréer mais de conserver des gamètes ou du tissu germinal quand une intervention extérieure, par exemple une chimiothérapie ou une radiothérapie, risque de stériliser l’individu.
Les Techniques d'AMP
De nombreuses techniques ont été développées depuis une trentaine d’années pour répondre aux objectifs de l’AMP. Certaines sont maintenant bien établies, d’autres ont pu connaître une brève popularité mais ont été complètement abandonnées du fait de leur complexité, de leur inefficacité ou de leur innocuité non démontrée. C’est le cas par exemple du GIFT (Gamete intra fallopian transfert) qui consistait à injecter par voie chirurgicale dans la trompe un nombre relativement important de spermatozoïdes et d’ovocytes, la fécondation ayant lieu alors in vivo. Cette technique qui ne permettait pas de contrôler le nombre d’embryons susceptibles de s’implanter a été totalement délaissée au profit de la Fécondation in-vitro (FIV). Ce fut le cas aussi de la FIV par injection de spermatides, technique ayant fait l’objet de déclarations médiatiques quelquefois fracassantes malgré ses risques potentiels pour la santé des enfants. Aujourd’hui, trois techniques dominent : L’insémination artificielle (IA) qui n’assure aucun contrôle sur la fécondation et le développement embryonnaires qui se produisent in vivo.
Insémination Artificielle (IA)
L'insémination artificielle (IA) est une technique d'AMP qui consiste à introduire artificiellement du sperme dans l'utérus d'une femme, sans contrôle sur la fécondation ni le développement embryonnaire, qui se produisent in vivo.
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Fécondation In Vitro (FIV) et ICSI
La Fécondation In Vitro (FIV) est une technique qui implique d’abord de stimuler le corps de la femme avec des hormones, ce qui a pour conséquence de lui faire produire en une seule fois, une dizaine d’ovocytes, au lieu d’un seul dans une ovulation naturelle. Des spermatozoïdes vont ensuite être placés avec les ovocytes dans le cadre d’une FIV classique ou être injectés d’un spermatozoïde dans le cadre d’une ICSI.
L'ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection) est une variante de la FIV où un spermatozoïde est directement injecté dans l'ovocyte.
Efficacité de l'AMP et Facteurs d'Influence
L’efficacité de l’AMP a toujours été un sujet de débats et controverses. L’objectif de l’AMP est d’obtenir une grossesse et la naissance d’un enfant mais les taux de succès, par exemple en cas de FIV, peuvent être mesurés par cycle de traitement débuté, par prélèvement d’ovocytes ou par transfert d’embryon. Si ce dernier critère est choisi, les taux de succès seront plus élevés car ils ne tiennent pas compte des échecs du traitement hormonal et/ou de fécondation. L’analyse des résultats et leur comparaison éventuelle d’un centre à l’autre ou d’un pays à l’autre doivent aussi tenir compte des facteurs susceptibles de les influencer.
Comme le montrent les résultats du centre d’AMP de Cochin (Baudelocque), les chances de grossesse et d’accouchements sont deux fois moins élevés chez les femmes les plus âgées ou les moins fertiles que chez les femmes les plus jeunes, en début de traitement et quand la quantité et la qualité des embryons obtenus sont suffisantes pour qu’une congélation soit réalisée (tableau 1). Ainsi, les résultats d’un centre peuvent varier considérablement selon que la proportion de couples traités correspondant à des cas favorables ou défavorables est plus ou moins importante. Si les résultats publiés doivent donc être interprétés avec prudence, il existe cependant de nombreuses données de qualité recueillies, analysées et publiées par des organismes d’Etat comme le CDC (Centers for Disease Control and prevention) d’Atlanta aux USA, l’HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority) en Grande-Bretagne et l’ABM en France.
Congélation Embryonnaire : Une Stratégie Clé
La cryoconservation, utilisée en médecine de la reproduction, permet de stocker les embryons non transférés lors d’une tentative de FIV. Elle offre la possibilité d’un transfert différé ou répété sans recommencer tout le protocole médical de prélèvement des gamètes. Les embryons sont congelés à très basse température (azote liquide) et peuvent être conservés pendant plusieurs années. La décongélation ne garantit pas leur viabilité, et certaines pertes surviennent au moment du transfert. La cryoconservation est envisagée comme une stratégie de réussite cumulative en FIV. Elle peut aussi être proposée pour des raisons médicales (avant traitement stérilisant) ou sociétales (report de maternité).
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En 2005, sur les 233 563 embryons conçus in-vitro, 38 % ont été transférés immédiatement et 22 % ont été congelés pour un transfert ultérieur éventuel. Les autres (40 %) n’ont pas été conservés car ils présentaient des anomalies au moment de la fécondation ou les chances qu’ils puissent se développer après transfert apparaissaient pratiquement nulles. Les capacités de développement embryonnaire sont généralement appréciées en fonction du nombre de blastomères et du degré de fragmentation cellulaire de l’embryon à un moment donné. Un clivage trop rapide ou trop lent lors des deux premiers cycles cellulaires ou un taux de fragmentation trop important diminuent de manière significative les chances d’implantation mais aussi le développement post-implantatoire.
La congélation suspend l’embryon dans un état entre la vie et la non-vie. Cette mise « en attente » prolonge une situation d’indétermination juridique et morale. La loi française autorise la conservation jusqu’à cinq ans, renouvelable sous conditions. En cas d’absence de réponse des parents ou d’abandon du projet parental, la destruction est autorisée.
Vitrification des Ovocytes : Une Alternative Prometteuse
Dans les années 2010, la congélation des ovocytes est devenue véritablement efficace grâce à des techniques de congélation ultrarapides appelées vitrification. La loi de bioéthique de 2011 avait posé l’objectif de privilégier les pratiques et procédés qui permettent de limiter le nombre des embryons conservés. Il convient maintenant de tirer dans la loi les conséquences des progrès de la vitrification des ovocytes qui a fait ses preuves et d’interdire légalement la congélation des embryons.
La conservation des ovocytes représente actuellement la seule option pour les patientes célibataires, qui ne peuvent accéder à la conservation des embryons. Dans cette technique, les ovocytes recueillis, soit par stimulation ovarienne, soit par maturation in vitro - MIV, sont congelés. Le biologiste vous précise exactement combien d’ovocytes ont été prélevés et seront conservés. Vous serez recontactée chaque année pour savoir si vous souhaiter poursuivre la conservation de ces ovocytes. Les ovocytes pourront ensuite être décongelés dans le cadre d’un projet de grossesse. Bien que plus récente, la conservation des ovocytes par congélation ou « cryoconservation ovocytaire » a connu au cours de la dernière décennie des avancées majeures, notamment grâce aux progrès de la vitrification. Les taux de survie ovocytaire après décongélation sont désormais de l’ordre de 80 %, conduisant pour certains centres à des taux de grossesse similaires à ceux obtenus avec des ovocytes frais.
Le Devenir des Embryons Congelés
Plusieurs dizaines de milliers d’embryons congelés sont conservés sans projet parental. Selon les régions, entre 14 et 45 % des tentatives de fécondation in vitro en France (fécondation in vitro classique ou avec injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde) aboutissent à l’obtention d’un nombre d’embryons supérieur à celui qu’il est possible (ou souhaitable) de transférer in utero sans prendre le risque de grossesses multiples de haut rang. Ces embryons dits « surnuméraires » sont donc congelés et conservés dans les centres d’assistance médicale à la procréation (AMP) pour les couples afin de les utiliser lors d’une tentative d’AMP ultérieure. De plus, l’arrivée de la vitrification embryonnaire a considérablement augmenté le bénéfice de la congélation embryonnaire qui est passé de 8 % de naissances additionnelles en 1998 à 18 % en 2015.
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Chaque année, les couples dont les embryons sont conservés sont consultés par courrier sur leur souhait de maintenir ou non leur projet parental. Majoritairement les couples demandent la poursuite de la cryoconservation en vue d’un transfert intra-utérin ultérieur (70 % de couples).
Outre la poursuite de la conservation en vue d'un transfert ultérieur, d'autres options existent pour le devenir des embryons congelés :
Don d'Embryons
L’accueil d’embryons est inscrit dans la loi de bioéthique française depuis 1994. Cependant l’attente des décrets d’application n’a rendu effective cette nouvelle forme d’AMP avec tiers donneur qu’à partir de 2001. Depuis cette date, des couples infertiles peuvent bénéficier de façon anonyme et gratuite d’un accueil d’embryons. Clara, née en 2004, est le premier enfant issu d’un accueil d’embryons en France. Depuis, plus d’une centaine d’enfants ont vu le jour. Mais le don d’embryons reste une activité marginale et sous-développée malgré un nombre non négligeable d’embryons destinés à l’accueil. En effet, une grande proportion d’embryons initialement destinés à l’accueil d’embryons ont finalement un autre devenir, puisque la décision de donner leurs embryons à un couple tiers ne se concrétise que pour 25 % des couples : 148 en 2015.
Recherche sur l'Embryon
La loi de bioéthique du 7 juillet 2011 modifiée par la loi du 6 août 2013 (art. L2151-5) stipule que la recherche sur l’embryon humain ne peut être menée qu’à partir d’embryons conçus in vitro dans le cadre d’une AMP et qui ne font plus l’objet d’un projet parental. Nous pouvons distinguer deux types de recherche : - l’obtention de lignées de cellules souches pluripotentes à partir du bouton embryonnaire ; c’est la plus fréquente. Les lignées de cellules souches embryonnaires humaines ont un double intérêt, elles sont « immortelles » et « pluripotentes ». Elles peuvent être amplifiées au laboratoire, être congelées et décongelées, tout en gardant la potentialité de se différencier dans tous les tissus du corps humain. Cela les distingue d’autres cellules souches, comme les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse ou du sang de cordon, qui ne permettent d’obtenir que les cellules spécialisées de quelques tissus, voire d’un seul. Il n’est pas exclu qu’un jour se développent des « banques » de cellules différenciées à partir de cellules souches embryonnaires humaines qui pourraient être utilisées dans des protocoles cliniques à visée thérapeutique ;- une meilleure connaissance de l’embryon lui-même, de son développement, de l’analyse des gènes ou des protéines exprimés dans les cellules de l’embryon, de ses interactions avec l’environnement.
Quel que soit le type des recherches, celles-ci impliquent la destruction de l’embryon. Le transfert « à des fins de gestation » des embryons utilisés dans le cadre d’une recherche est strictement interdit par la loi. Tout projet de recherche sur l’embryon humain fait l’objet d’une demande d’autorisation à l’Agence de la biomédecine qui s’accompagne d’un examen approfondi des aspects scientifiques mais aussi éthiques du projet. Toutefois, environ 60 % des couples qui n’ont plus de projet parental ont fait le choix de donner leurs embryons à la recherche.
Destruction des Embryons
La loi de bioéthique de 2004 a introduit la possibilité de mettre fin à la conservation des embryons et a également pris position sur le devenir des embryons lorsque les centres sont sans nouvelle des couples géniteurs ou lorsqu’il y a désaccord au sein du couple.
Les Enjeux et les Défis de l'AMP
Trente ans après la naissance de Louise Brown, le premier enfant conçu par FIV, l’innocuité des techniques utilisées reste source de questionnement, voir de préoccupation. De très nombreuses études ont été menées pour évaluer les conséquences des techniques d’AMP sur la santé des enfants. Le risque principal pour la santé des enfants est celui consécutif aux grossesses multiples, très fréquentes après AMP, qui peuvent être responsables de prématurité et de faible poids de naissance à l’origine quelquefois de perturbation du développement neurologique et de handicap. La responsabilité des techniques d’AMP elles-mêmes, notamment le rôle que pourraient jouer les conditions de culture sur le développement embryonnaire précoce, est régulièrement suspectée mais elle n’est pas démontrée de manière certaine.
Conscients de la gravité des conséquences des grossesses multiples, depuis quelques années de nombreux praticiens ont réduit le nombre d’embryons transférés dans l’utérus après FIV et ICSI. Les recommandations nationales ou internationales allant dans ce sens se sont multipliées. En France, le nombre moyen d’embryons transférés qui était globalement de 2,2 en 2002 a baissé à 2,0 en 2005. Cette réduction n’a pas entraîné de baisse des taux de grossesse et de naissance ni des risques de grossesse multiple.
Par ailleurs, il existe des interrogations fortes relatives aux éventuelles difficultés qui peuvent en résulter pour l’enfant, dont le développement est suspendu pendant plusieurs années : cet enfant va-t-il se situé dans le temps et même au sein de sa propre famille de la même manière que s’il n’avait pas été congelé ?
Le Rôle des Professionnels de l'AMP
Avant que les embryons ne soient congelés ou transférés, à l’état in vitro frais, la responsabilité de leur devenir revient pour une large part aux professionnels chargés de leur culture, biologistes et techniciens de laboratoire. La congélation embryonnaire opère un changement statutaire, transférant la responsabilité du devenir des embryons des professionnels aux couples.
L’accès technique aux embryons a entraîné la nécessité d’introduire des normes et des critères de sélection pour augmenter les chances de grossesse et les taux de naissance vivante. La sélection « naturelle » des embryons qui s’opérait dans le corps de la femme se retrouve entre les mains des professionnels qui ont, durant toute la période de culture au laboratoire, la responsabilité et le devoir de les sélectionner selon trois finalités : le transfert, la congélation ou la destruction. Il s’agit de choisir les embryons ayant le plus de chance de se développer et de produire une grossesse, ainsi que d’» écarter » du processus - et donc de détruire - ceux qui sont au contraire jugés d’une qualité insuffisante pour assurer leur développement et résister à la cryoconservation.
Les classifications embryonnaires majoritairement utilisées dans les laboratoires sont des systèmes d’évaluation standardisés qui reposent uniquement sur des critères visuels (nombre et régularités des cellules, forme, degré de fragmentation) permettant d’établir un « score embryonnaire ». Selon le système de classification appliqué ainsi que le stade auquel se trouve l’embryon, ce score embryonnaire peut prendre la forme d’une suite de chiffres, ou d’une suite de chiffres et de lettres, correspondant à la description des différentes caractéristiques de l’embryon. Cette méthode de sélection est considérée comme étant hautement « subjective » dans la littérature scientifique, un point de vue partagé par les professionnels interrogés qui admettent qu’elle est soumise à une variabilité intraobservateur (quand l’évaluation faite par le même biologiste change dans le temps) et interobservateur (quand il y a des variations entre plusieurs biologistes).
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