Le choix d'un protocole de stimulation ovarienne est un élément clé du traitement de fécondation in vitro (FIV). La réponse ovarienne est probablement l'élément clé du pronostic de succès d'une tentative de fécondation in vitro. Bien que l'âge soit un facteur pronostique en soi, la réponse au traitement de stimulation ovarienne est plus fortement corrélée aux taux de grossesse obtenus que l'âge. Par conséquent, le clinicien de la FIV doit proposer à la patiente le protocole de stimulation ovarienne le plus adapté à son cas, destiné à donner la meilleure réponse possible. De plus, il faut tenir compte de la réponse aux traitements précédents pour modifier le choix initial du protocole et ne pas proposer de manière répétée un protocole associé à des réponses sous-optimales. L'époque où presque toutes les patientes recevaient un protocole de stimulation ovarienne avec un agoniste retard est révolue. La prescription du type de protocole de stimulation ovarienne doit être individualisée, même si les paramètres permettant un choix approprié restent controversés.
Protocoles avec agonistes de la GnRH (GnRH-a)
Avant l'arrivée des antagonistes de la GnRH, les protocoles avec GnRH-a représentaient plus de 90 % des protocoles utilisés en FIV. Les GnRH-a permettent d'éviter les ovulations prématurées et facilitent la programmation des cycles. Cette programmation est essentielle pour les grands centres afin de réguler l'activité et de réduire la charge de travail du week-end. Les GnRH-a sont également responsables d'une augmentation des taux de grossesse, qui semble principalement due à l'augmentation du nombre d'ovocytes. On distingue deux types de protocoles utilisant les GnRH-a : les protocoles courts et les protocoles longs. L'administration d'un GnRH-a induit une décharge initiale de FSH et de LH (le "flare-up") qui dure environ 7 jours avant d'induire un état d'hypophysectomie médicale réversible par désensibilisation de l'hypophyse à l'action de la GnRH hypothalamique. En France, la triptoréline est principalement utilisée sous forme retard (Decapeptyl 3 mg®) ou rapide (Decapeptyl 0,1 mg®).
Protocole court
On utilise le flare-up, qui correspond à une augmentation endogène de la FSH, avant de prendre le relais par l'administration de gonadotrophine exogène. L'agoniste est administré du 2e au 9e jour du cycle et les gonadotrophines à partir du 4e jour. L'effet de désensibilisation du GnRH-a persiste au-delà du 7e jour et permet de mener le protocole de stimulation à terme sans poursuivre l'administration. Les taux élevés d'estradiol, soutenus par l'administration exogène de FSH, évitent les saignements associés à la fin du flare-up observé en cycle naturel, en raison de l'effondrement brutal de l'E2 induit par la chute de FSH et de LH. L'un des principaux inconvénients du protocole court est qu'il commence au début du cycle et que la programmation est impossible. L'administration d'une pilule ou de progestatifs à la fin de la phase lutéale du cycle précédent permet de prolonger artificiellement le cycle et de programmer le début du traitement.
Protocole long
On attend la désensibilisation pour commencer le traitement. Une fois cette désensibilisation obtenue, le début du traitement peut avoir lieu au moment choisi par le clinicien. En effet, l'absence de sécrétion de FSH empêche toute croissance folliculaire. C'est l'administration exogène de gonadotrophines qui déclenche le cycle. Le protocole long peut être réalisé avec des GnRH-a à action rapide (injections quotidiennes nécessaires) ou retard (forme à libération prolongée). Le début du blocage peut être proposé au début de la phase folliculaire ou à la fin de la phase lutéale. Au début de la phase folliculaire, l'agoniste doit être commencé le plus tôt possible. En effet, l'effet de flare-up peut stimuler la croissance folliculaire et favoriser la survenue de kystes du fait de l'absence de pic de LH. Il est recommandé de ne pas commencer les injections au-delà du 4e jour du cycle, et les injections au 1er ou 2e jour diminuent la fréquence de ces kystes. En phase lutéale, l'agoniste doit être administré à partir du 20e jour du cycle. L'administration en phase lutéale permet d'obtenir une désensibilisation plus rapide (10 à 15 jours) par rapport à l'administration en phase folliculaire (15 à 21 jours). En pratique, l'utilisation d'un produit retard est souvent commencée au début du cycle, mais il peut très bien être administré à J20. Les protocoles utilisant des produits à action rapide (injections quotidiennes) sont souvent commencés à la fin de la phase lutéale, ce qui permet de réduire la durée des injections pour obtenir la désensibilisation. Les deux principaux inconvénients des démarrages en phase lutéale sont le risque théorique de grossesse avec administration de GnRH-a, et le fait qu'en cas de cycles irréguliers ou longs, le 20e jour du cycle n'est pas toujours en phase lutéale. Il existe alors un risque que le flare-up intervienne à la fin de la phase folliculaire et stimule fortement les follicules en croissance. On peut s'assurer que la patiente est en phase lutéale en effectuant un dosage de progestérone qui doit être > 2ng/ml.
Il est aujourd'hui clairement établi que la dose de GnRH-a influence la réponse ovarienne. De plus, les conditionnements des agonistes disponibles en France n'ont pas réellement été mis en place avec des études de doses fines pour établir la dose minimale nécessaire. Il faut également savoir que les GnRH-a ont des puissances variables et qu'il existe des différences avec le produit choisi. Il est clair que certaines femmes répondent mal avec un protocole retard. Des études ont montré que la diminution de la dose d'agoniste utilisée permet d'améliorer la réponse ovarienne. L'utilisation d'un protocole débuté en phase lutéale réduit également la durée du traitement par GnRH-a et semble donner une meilleure réponse ovarienne. On peut également diminuer la dose d'agoniste pour tenter d'améliorer encore plus la réponse.
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Le protocole agoniste à faible dose
On commence les injections de GnRH-a à la fin de la phase lutéale (J20) et l'on diminue de 2 ou de 4 la dose quotidienne d'agoniste. Ces injections sont poursuivies jusqu'au déclenchement à la même dose. En effet, certains auteurs avaient proposé de diminuer (voire d'arrêter) l'agoniste au début de la stimulation. Des études ont montré que ces schémas avec paliers n'avaient pas d'intérêt.
Plus récemment, un protocole de pilule et d'agoniste de la GnRH-a a été proposé. Ce protocole de double blocage serait intéressant chez les femmes à risque élevé de forte réponse. La patiente commence par une pilule administrée à partir du premier jour des règles pendant 24 à 28 jours. Au 20e jour du cycle, un protocole GnRH-a en phase lutéale avec des produits rapides est commencé. Pendant une dizaine de jours, la patiente prend simultanément la pilule et l'agoniste. Le reste du schéma est classique à l'arrêt de la pilule.
Pour être complet, il convient de décrire le protocole agoniste micro-dose qui ressemble au protocole court mais utilise des micro-doses (20 μg) injectées deux fois par jour pendant 7 jours. Il n'existe pas de possibilité en France de préparer des seringues pour les patientes (réglementation des pharmacies hospitalières et libérales) et la dilution est trop importante pour être simple. Ces micro-doses provoqueraient des micro-flare-up et ce protocole donnerait de bons résultats chez les mauvaises répondeuses.
Protocoles avec antagonistes
Les antagonistes de la GnRH entraînent un effondrement immédiat de la LH et de la FSH. Ils n'induisent pas de flare-up, il n'est donc pas nécessaire d'attendre la phase de désensibilisation. Ils peuvent donc être administrés pendant la phase folliculaire pour prévenir la survenue d'un pic de LH. Il existe deux schémas d'utilisation des antagonistes de la GnRH et deux produits disponibles à ce jour. L'antagoniste de la GnRH (GnRH-nt) peut être administré en injections quotidiennes d'une faible dose (0,25 mg) ou avec une injection d'une dose plus forte (3 mg). Les deux produits sont le Cetrorelix (Cetrotide®) et le Ganirelix (Orgalutran®). L'administration peut se faire de manière fixe, dans laquelle le GnRH-nt est administré à un jour fixe du cycle de stimulation ovarienne, ou de manière flexible, lorsque l'administration est commencée en fonction de la réponse ovarienne.
Le protocole à doses multiples
On administre des doses quotidiennes de 0,25 mg de Cetrorelix ou de Ganirelix. Ces injections sont commencées au 6e jour de stimulation dans les protocoles fixes et lorsque le follicule dominant atteint 14 mm dans le protocole flexible le plus utilisé. Ces injections sont poursuivies jusqu'au déclenchement de l'ovulation. Il est essentiel de ne pas oublier une injection pour ne pas prendre le risque d'un pic de LH.
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Le protocole à dose unique
On administre une dose de 3 mg de Cetrorelix (le Ganirelix n'est pas utilisé en dose unique). Cette injection est effectuée au 7e jour dans le protocole fixe et lorsqu'un follicule atteint 14 mm dans le protocole flexible. L'injection de 3 mg de Cetrorelix empêche tout pic de LH pendant 4 jours (96 heures). Si les critères de déclenchement ne sont pas atteints au bout de ces 4 jours, des injections quotidiennes de 0,25 mg doivent être commencées. La programmation des cycles avec des antagonistes de la GnRH se fait avec la pilule. Il n'existe pas à ce jour d'études permettant de départager les protocoles à dose unique et à doses multiples, ni les produits Cétrorelix et Ganirelix.
Le choix des protocoles
Les critères de choix des protocoles sont mal définis. Ils doivent évaluer la réponse ovarienne et prédire les réponses exagérées et le syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Il faut également tenter de dépister les femmes à risque de mauvaise réponse. En pratique, on se base essentiellement sur les tests dits de "réserve ovarienne", sur l'âge et sur la réponse antérieure si des traitements ont déjà été effectués. L'évaluation de la réserve ovarienne est aujourd'hui réalisée avec des dosages hormonaux. On dose la FSH, la LH et l'E2 simultanément au 3e jour du cycle. Les patientes ayant une LH élevée (rapport LH/FSH>1) sont à risque d'hyperréponse ovarienne. On confirmera l'existence d'ovaires multifolliculaires à l'aide d'une échographie réalisée le même jour (J3). L'association d'une hypertrophie du stroma et d'une hyperandrogénie orientera vers un syndrome des ovaires polykystiques. Les élévations de FSH et/ou d'E2 font craindre une mauvaise réponse. Il faut toujours doser l'E2 avec la FSH, car il existe un rétrocontrôle de la FSH par l'E2, et un E2 élevé (> 60-80pg/ml) est considéré comme pathologique. Un E2 élevé est souvent associé à la présence d'un ou plusieurs follicules >10 mm à l'échographie de J3, ce qui témoigne d'une accélération de la croissance folliculaire. C'est un signe d'insuffisance ovarienne a minima et c'est très péjoratif pour le pronostic. En ce qui concerne la FSH, deux problèmes se posent dans l'interprétation des résultats. Tout d'abord, les fluctuations d'un cycle à l'autre. Il est clairement démontré qu'un seul dosage anormal est le reflet d'un mauvais pronostic. L'existence de contrôles normaux ne doit pas être considérée comme rassurante. Il semble également qu'il n'y ait aucun intérêt à traiter la patiente sur un cycle à FSH normale. Cela n'améliore pas les chances de grossesse. Le deuxième problème est l'interprétation des valeurs du dosage, dont les seuils pathologiques varient en fonction du type de kit utilisé, et donc du laboratoire. En pratique, il est très difficile de définir une norme valable quel que soit le laboratoire. Il faut donc travailler avec quelques laboratoires "de référence" dont on connaît bien les normes. Il est néanmoins possible d'affirmer que les FSH>10UI/L sont pathologiques dans tous les laboratoires et que ces valeurs doivent faire considérer la patiente comme à risque de mauvaise réponse. L'échographie de bilan au 3e jour du cycle permet le comptage des petits follicules antraux, qui est probablement le meilleur paramètre de la réponse ovarienne. Il existe en effet des réponses très faibles à FSH normale. Ce compte de petits follicules antraux est cependant dépendant des compétences de l'échographiste et de la qualité de l'appareil, qui conditionne la visualisation des follicules entre 3 et 7 mm. Les patientes ayant moins de 5 follicules par ovaire ont de fortes chances d'avoir une réponse insuffisante.
Le choix du protocole en pratique
- Patientes pour un premier traitement avec un bilan normal : âge < 38 ans, FSH et E2 normaux, échographie à J3 normale, pas d'antécédents de mauvaise réponse. On choisira soit un protocole agoniste retard, soit un protocole agoniste rapide commencé en phase lutéale à dose normale (triptoréline 0,1 mg/j), soit un protocole antagoniste à dose unique ou multiple. La dose initiale de gonadotrophine peut être de 150UI/j avec les protocoles agonistes rapides ou antagonistes à dose unique ou multiple. Il semble préférable de commencer à 225UI avec le protocole retard. Différentes études ont montré que le protocole court était associé à des taux de grossesse inférieurs. Si certains médecins sont très satisfaits des protocoles antagonistes chez les "bonnes répondeuses", d'autres constatent des résultats inférieurs en termes de grossesse.
- Patientes avec une "réserve" diminuée sans antécédents confirmés de mauvaise réponse : âge > 38 ans, FSH élevée et/ou E2 > 60pg/ml à J3, nombre de follicules à J3 faible (<6). Chez ces patientes, on choisira de préférence le protocole agoniste rapide en phase lutéale à demi-dose (triptoréline 0,05 mg/J). Les gonadotrophines sont commencées à 225 ou 300 UI. Certains restent attachés au protocole court avec agoniste.
- Patientes avec des antécédents confirmés de mauvaise réponse Il n'existe pas d'études prospectives randomisées de grande envergure permettant de départager les différents protocoles. On entre dans les fameuses "cuisines" de la stimulation ovarienne. Si la mauvaise réponse a été observée avec un protocole agoniste retard, il faut proposer le protocole agoniste rapide en phase lutéale à demi-dose (triptoréline 0,05 mg/J). En cas de nouvel échec, on peut essayer un protocole antagoniste, voire un protocole agoniste court. Les doses quotidiennes de gonadotrophines peuvent être augmentées à 375 UI, mais il ne semble pas y avoir d'intérêt à des doses plus élevées, qui peuvent améliorer de manière inconstante le nombre de follicules, mais pas les taux de grossesse. On a récemment proposé à des femmes jeunes (<36 ans) de réaliser des cycles naturels modifiés par l'ajout d'antagoniste de la GnRH. Ce protocole reste à évaluer sur de grandes séries.
- Patientes atteintes du syndrome des ovaires micropolykystiques ou multifolliculaires. Ces patientes présentent un risque de réponse excessive et de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. On propose souvent un protocole agoniste retard avec des doses initiales de gonadotrophine faibles (150 ou 75 UI/j). Plus récemment, il a été proposé d'utiliser le protocole avec double suppression associant pilule et agoniste en phase lutéale.
Guide pratique des injections
Votre médecin vous a prescrit un traitement de stimulation ovarienne avec des injections quotidiennes. Vous avez également rencontré une sage-femme qui vous a expliqué en détail ce traitement et le mode d'emploi des médicaments concernés. L'ordonnance prévoit si besoin le passage d'une infirmière à domicile. Même si ces produits sont généralement faciles à manipuler, il est très important de respecter scrupuleusement les modalités de stockage et d'utilisation. En cas de doute ou de question, des vidéos tutoriels présentent clairement l'utilisation des médicaments. La dose est généralement comprise entre 37,5 et 100 UI.
Protocole long
Un blocage de la fonction ovarienne est réalisé au 20e jour du cycle par SYNAREL (spray nasal) ou DECAPEPTYL (injection sous-cutanée). Ces traitements doivent être poursuivis jusqu'au déclenchement. Lorsque les règles surviennent sous SYNAREL ou DECAPEPTYL, vous devez prévenir votre médecin afin de programmer le premier monitorage. Ne jamais commencer les injections des autres produits avant ce premier monitorage. Après le feu vert du médecin, vous pourrez commencer les injections de gonadotrophines (GONAL, PUREGON, MENOPUR, FERTISTART, FOSTIMON, REKOVELLE, FOSTIMON).
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