La grossesse est une période charnière, marquée par des transformations physiologiques et biologiques considérables tant pour la future mère que pour l'enfant à naître. Le suivi médical durant cette période cruciale s'appuie sur divers examens biologiques visant à identifier précocement d'éventuelles anomalies. Parmi ces examens, le dépistage prénatal non invasif (DPNI) occupe une place prépondérante, notamment pour la détection de la trisomie 21 (T21).
Dépistage de la Trisomie 21 : Principes Généraux
Le dépistage de la trisomie 21 est un ensemble de procédures cliniques, échographiques et biologiques spécifiques visant à évaluer le risque de trisomie 21 fœtale au cours de la grossesse. Selon la situation, il comprend :
- L'échographie de dépistage du premier trimestre de la grossesse.
- Un dépistage combiné du premier trimestre prenant en compte les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale, ainsi que le dosage des marqueurs sériques maternels (MSM) du 1er trimestre de la grossesse (procédure préconisée). À défaut, un dépistage MSM du deuxième trimestre prenant en compte le dosage des marqueurs sériques du 2e trimestre de la grossesse, réalisés de préférence à partir de 15,0 SA.
- Un dépistage portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlcT21) réalisé en seconde intention, proposé en fonction du niveau de risque évalué par le dépistage utilisant les MSM.
Il est crucial de noter que seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic définitif. L'ADN analysé avec l'examen ADNlcT21 étant essentiellement d'origine trophoblastique, le diagnostic doit être préférentiellement réalisé sur liquide amniotique.
Information et Consentement : Piliers du Dépistage
Sauf opposition de sa part, la femme enceinte reçoit une information loyale, claire et adaptée lui permettant de choisir librement de recourir ou non au dépistage et/ou au diagnostic prénatal. Elle peut révoquer à tout moment son consentement à la réalisation de ces examens. Il convient également de respecter les différents temps d'information et de rendu des résultats des différents examens, afin de permettre le libre choix des femmes enceintes quant à la poursuite de la procédure de dépistage.
La femme est informée qu'un dépistage négatif n'exclut pas complètement la trisomie 21 ni toute autre pathologie fœtale et qu'une surveillance de grossesse y compris échographique doit être poursuivie. La qualité de ce dépistage est conditionnée par la prise en compte de critères précis de mise en œuvre notamment en matière d'examens échographiques et biologiques. Ces recommandations viennent donc compléter l'ensemble du dispositif juridique existant et s'appuient sur d'autres textes tels que les bonnes pratiques en matière de diagnostic prénatal et les bonnes pratiques professionnelles des sociétés savantes.
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L'ensemble des acteurs du diagnostic prénatal s'appuie sur l'expertise des CPDPN qui sont, dès lors qu'un risque avéré est identifié, au cœur du dispositif de prise en charge des femmes pour l'examen, la prise de décision et le suivi de la grossesse. La femme est au centre du dispositif et prend toutes les décisions relatives à sa grossesse. Son autonomie doit être respectée. Il est toutefois recommandé d'impliquer le plus souvent possible le couple, en respectant le souhait de la femme.
Rôle du Prescripteur
Le prescripteur, qu'il soit médecin ou sage-femme, joue un rôle central dans le processus de dépistage. Il doit être en mesure de délivrer à la femme une information préalable loyale, claire et adaptée, de comprendre l'interprétation des résultats, y compris en termes de conséquences pour la grossesse en cours, ainsi que de les lui communiquer.
Information Préalable et Consentement Éclairé
Avant la prescription de tout examen de dépistage prénatal, la femme enceinte reçoit, sauf opposition de sa part, une information loyale, claire et adaptée à sa situation personnelle sur la possibilité de recourir à des examens permettant d'évaluer le risque de trisomie 21 pour l'enfant à naître. Les femmes mineures ou majeures sous tutelle reçoivent elles-mêmes l'information et participent, dans toute la mesure du possible, à la prise de décision les concernant. Cette information doit être délivrée lors d'une consultation adaptée à la situation individuelle. Le conseiller en génétique, sous la responsabilité d'un médecin qualifié en génétique, peut participer à la délivrance de l'information à la femme enceinte.
L'information doit porter sur :
- Les caractéristiques de la trisomie 21.
- Les modalités de prise en charge des personnes porteuses de trisomie 21 et d'aide aux familles (prise en charge coordonnée médicale, sociale, éducative et psychologique).
- Le fait que ce dépistage est prévu pour la trisomie 21 et non pour les autres anomalies chromosomiques.
L'ensemble des différentes étapes possibles du dépistage (échographie, marqueurs sériques et ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel) et du diagnostic (avec nécessité d'un prélèvement invasif), lui sont présentées, ainsi que la possibilité de poursuivre ou non la grossesse en cas de diagnostic de trisomie 21. Lorsque qu'une stratégie de dépistage spécifique et adaptée à la situation particulière de la femme est proposée, la justification de cette démarche lui est expliquée. Il lui est précisé que les résultats des examens lui seront communiqués et expliqués par le prescripteur. Des entretiens ultérieurs peuvent être proposés avec, le cas échéant, désignation d'une personne ressource (traducteurs, psychologues, conseillers en génétique, pédiatres …). Un document résumant les informations lui est proposé. Une attestation d'information est établie et cosignée par la femme enceinte, certifiant que les informations lui ont été fournies ou que celle-ci n'a pas souhaité recevoir de telles informations.
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Préalablement à tout prélèvement en vue de la réalisation du dépistage ou à l'examen échographique, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé. Le consentement des femmes mineures ou majeures sous tutelle doit être systématiquement recherché. Plusieurs formulaires sont disponibles :
- Consentement pour l'échographie.
- Consentement pour l'examen utilisant les MSM.
- Consentement pour l'examen ADNlcT21.
Dépistage avec Marqueurs Sériques Maternels (MSM)
En plus des informations générales sur le dépistage, toute prescription d'un examen portant sur les marqueurs sériques maternels est précédée d'une information qui porte sur le calcul de risque prenant en compte les résultats de l'échographie prénatale et des MSM réalisés au 1er trimestre entre 11 SA + 0 et 13 SA + 6 et, lorsque ces résultats sont disponibles et que les critères de mise en œuvre en matière de mesures échographiques sont satisfaits. À défaut, le calcul de risque porte sur les MSM du 2e trimestre. Une information claire est également donnée sur la mesure de la clarté nucale réalisée au cours de l'échographie du premier trimestre de la grossesse.
Il est expliqué à la femme qu'un examen en vue de diagnostic chromosomique après prélèvement invasif lui sera proposé d'emblée si la mesure de la clarté nucale est ≥ 3,5 mm ou en présence d'un autre signe échographique évocateur. Le dépistage utilisant les MSM permet de calculer un risque mais ne permet pas d'établir le diagnostic de la trisomie 21 ; il sera rendu et expliqué par le prescripteur. Son résultat est exprimé en risque pour l'enfant à naître d'être porteur de la trisomie 21 :
- Si le risque est < 1/1000, il est considéré comme suffisamment faible pour arrêter cette procédure de dépistage et poursuivre une surveillance simple de la grossesse même s'il n'écarte pas complètement la possibilité pour le fœtus d'être atteint de l'affection.
- Si le risque est compris entre 1/51 et 1/1000 : un examen de dépistage ADNlcT21 est proposé à la femme.
- Si le risque est ≥ 1/50 la réalisation d'un caryotype fœtal d'emblée est proposée. Un examen de dépistage ADNlcT21 pourra cependant être réalisé selon le choix éclairé de la femme enceinte.
Dépistage par ADN Fœtal Libre Circulant (ADNlcT21)
Il est précisé à la femme enceinte que l'examen de dépistage ADNlcT21 ne remplace pas l'examen chromosomique pour poser le diagnostic de trisomie 21 fœtale. Seul le résultat du caryotype fœtal permettra de confirmer ou non l'existence de l'affection et d'en préciser le mécanisme afin de délivrer un conseil génétique adapté.
Un dépistage par ADNlcT21 est proposé sans avoir recours à l'étape des marqueurs sériques dans les situations suivantes :
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- Grossesses multiples.
- Antécédent de grossesse avec trisomie 21.
- Selon le conseil génétique, parent porteur d'une translocation robertsonnienne impliquant un chromosome 21.
En cas d'antécédent d'une autre aneuploïdie, la femme doit être adressée à un CPDPN. Dans la situation particulière des grossesses multiples la femme est informée des performances de l'examen ADNlcT21 pour cette indication. Préalablement à tout prélèvement en vue de la réalisation de l'examen de dépistage ADNlcT21, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le modèle de formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé.
L'Échographie : Un Examen Clé
Les échographistes qui réalisent le dépistage de la trisomie 21 doivent suivre les recommandations de la Haute Autorité de Santé relative à la démarche d'assurance qualité.
Conditions de Réalisation des Mesures
L'accès de toutes les femmes à une échographie biométrique et morphologique réalisée selon les critères de qualité édictés par la Haute Autorité de Santé doit être garanti. Les mesures de la clarté nucale (CN) et de la longueur cranio-caudale (LCC) sont effectuées préalablement au dosage biochimique, sauf en cas de dérogation mentionnée au point C. 3 du présent arrêté. Cette mesure de CN doit être effectuée pour une LCC comprise entre 45,0 mm et 84,0 mm (soit entre 11 semaines d'aménorrhée (SA) + 0 jour et 13 SA + 6 jours).
Les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale doivent :
- Être rendues en millimètre avec une précision au dixième de millimètre.
- Faire l'objet d'un compte rendu.
- Indiquer le nom de l'échographiste.
- Préciser le réseau de périnatalité auquel l'échographiste adhère et son identification au sein de ce réseau.
- Être daté et mentionnant la date de réalisation de l'échographie.
- Être signé par l'échographiste.
S'il n'est pas possible d'obtenir une image satisfaisante, la mesure de la clarté nucale n'est pas rendue par l'échographiste.
Dans un but d'amélioration des pratiques, le contrôle de qualité des mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale, prises en compte dans le calcul de risque, repose sur :
- L'adhésion des échographistes à un programme d'assurance qualité portant sur la mesure de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale.
- La production d'images documentant la qualité des mesures ; deux clichés explicites figurant dans le dossier médical et permettant de juger : de la qualité du plan sagittal, de la position des curseurs, de l'agrandissement pour le cliché de la clarté nucale, de la qualité du cliché de la longueur cranio-caudale.
- Un suivi des médianes et de la distribution des mesures de la clarté nucale.
- L'adhésion des échographistes à un réseau de périnatalité associé à un ou plusieurs CPDPN.
Préalablement à la réalisation de l'échographie, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé.
Appareils et Qualifications
Les appareils échographiques doivent être marqués CE et satisfaire à des conditions spécifiques concernant la maintenance, le ciné-loop, les sondes, le zoom et la précision des mesures. Les qualifications requises pour réaliser des échographies obstétricales et fœtales sont fixées dans l'arrêté du 20 avril 2018.
Examens Biologiques : Rôle des Laboratoires
Les examens biologiques de dépistage prénatal de la trisomie 21 doivent être réalisés dans des laboratoires de biologie médicale autorisés par l'agence régionale de santé (ARS). Les autorisations concernent les examens de biochimie portant sur les marqueurs sériques maternels et les examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel. Les laboratoires autorisés sont tenus de transmettre un rapport annuel d'activité à l'Agence de la biomédecine ainsi qu'à l'ARS territorialement compétente. Le biologiste qui signe le compte-rendu de résultat doit être en mesure de prouver sa compétence et de justifier d'une activité régulière. Il travaille en relation avec au moins un CPDPN.
Phase Pré-analytique et Dérogations
Dans le cadre du dépistage combiné du premier trimestre, par dérogation aux dispositions ci-dessus, le calcul de risque peut être effectué par les praticiens mesurant la clarté nucale. Cette dérogation est subordonnée à la conclusion d'une convention, au sein du ou des réseaux de périnatalité concernés, entre les laboratoires autorisés pour effectuer les examens de dépistage utilisant les marqueurs sériques maternels et les échographistes mesurant la clarté nucale et le coordonnateur du ou des CPDPN associés.
Le prélèvement sanguin doit être fait :
- Pour le premier trimestre, entre 11 SA + 0 jour et 13 SA + 6 jours.
- Pour le deuxième trimestre, entre 14 SA + 0 jour et 17 SA + 6 jours (de préférence après 15 SA, 0).
Les documents nécessaires à la réalisation du prélèvement sont :
- Le formulaire type signé attestant de l'information délivrée à la femme enceinte et de son consentement.
- Une prescription médicale qui doit comporter les éléments communs à tout examen de biologie médicale.
- Une feuille de renseignements comprenant les éléments suivants : date de début de grossesse, éléments utiles au calcul de risque (poids, origine géographique, tabagisme, don d'embryon ou d'ovocyte, insuffisance rénale, antécédent de trisomie 21), identification de l'échographiste au sein d'un réseau de périnatalité, date de l'échographie et les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale, sauf en cas de conclusion d'une convention mentionnée en III-3 du présent arrêté.
Le prélèvement sanguin pour l'examen de dépistage portant sur l'ADNlcT21 ne doit pas être fait avant l'échographie de dépistage, à l'exception des situations spécifiques décrites.
DPNI : Une Révolution dans le Dépistage
Le dépistage des anomalies chromosomiques par ADN libre circulant (ADNlc), également connu sous l’acronyme DPNI (Dépistage prénatal non invasif) est apparu en France en 2013, orienté essentiellement sur le dépistage de la trisomie 21 (T21) fœtale. Ce dépistage a bouleversé les pratiques de médecine fœtale en un temps record puisque son application à la T21 a été réglementée dès 2018 et son remboursement, permettant sa large diffusion, prévu dès janvier 2019. Depuis, son champ d’application ne cesse de s’élargir, rendant toujours un peu plus complexe sa compréhension par les femmes enceintes, mais également par les prescripteurs.
Le DPNI est un test non invasif, sans risque pour le fœtus, réalisé à partir d’une prise de sang de la femme enceinte. Il peut être réalisé au laboratoire dès la 12ème semaine d’aménorrhée (10ème semaine de grossesse) et tout au long de la grossesse. Pendant la grossesse, de l’ADN fragmenté provenant du placenta est relargué dans la circulation sanguine maternelle. Cet ADN est très proche de celui du fœtus.
Anomalies Dépistées et Limites
Le test NIPT VeriSeq V2 de la société Illumina®, marqué CE-IVD, est une solution entièrement automatisée utilisée pour le dépistage. Il permet de rechercher, en plus des trisomies 13, 18 et 21, des anomalies chromosomiques plus rares. Cependant, il est important de noter que le recul sur le dépistage étendu est moins important que pour le dépistage classique et que ces anomalies chromosomiques plus rares sont plus souvent confinées au placenta, sans toucher le fœtus.
Le DPNI ne dépiste pas toutes les anomalies génétiques.
Mise en Œuvre et Interprétation des Résultats
Le dépistage de la trisomie 21 doit obligatoirement être proposé à toute femme enceinte lors d’une consultation par un médecin ou une sage-femme. Une équipe de biologistes médicaux spécialisées et agréés en génétique par l’Agence de la Biomédecine valide les résultats, qui sont ensuite adressés uniquement au prescripteur. Ce dernier est la seule personne autorisée à communiquer le résultat à la patiente.
Le DPNI offre une excellente sensibilité et spécificité. Pour le test classique, dépistant les trisomies 13,18 et 21, la sensibilité est > 99,9% dans le cas d’une grossesse monofœtale.
En cas de DPNI négatif, la surveillance de la grossesse se poursuit normalement. En cas de DPNI positif, des examens complémentaires seront proposés pour confirmer ou infirmer le diagnostic.
Formation des Prescripteurs et Communication des Risques
Au cours de leur formation, les étudiants en médecine et en maïeutique n’abordent en effet que deux pathologies chromosomiques, la T21 et la monosomie X. Par la suite, sauf exception, ils ne seront jamais confrontés à des patients présentant une anomalie chromosomique. Outre une formation initiale insuffisante, les praticiens se sentent dépassés par cette spécialité en pleine évolution. Afin que les femmes puissent être informées et consentir librement à une procédure qui respecte leur singularité, les prescripteurs doivent être eux-mêmes suffisamment formés sur les tests qu’ils proposent, à la fois sur leurs modalités techniques et sur les pathologies chromosomiques, mais également sur les enjeux d’un test de dépistage en général et de celui-ci en particulier. C’est aux généticiens, et plus particulièrement aux cytogénéticiens, qu’il revient de former les professionnels.
Il est crucial que les biologistes réalisant ces analyses médicales forment les praticiens prescripteurs au maniement des notions de sensibilité, spécificité, VPP et VPN. En cas de résultat positif, le biologiste aura pour devoir de rappeler au prescripteur la VPP du test afin de l’aider à annoncer à sa patiente la réelle probabilité que le caryotype fœtal confirme l’anomalie.
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