La trisomie 21 (T21), première cause de déficience intellectuelle d’origine génétique, affecte environ une naissance sur 800. Les personnes atteintes de T21 présentent un large éventail de particularités physiques et sont plus susceptibles de développer diverses comorbidités. Si les troubles cognitifs sont une caractéristique commune, leur sévérité varie, allant des troubles neurodéveloppementaux à la déficience intellectuelle et à une forme de démence apparentée à la maladie d’Alzheimer. Cet article explore les pistes de recherche actuelles visant à améliorer les fonctions cognitives des personnes atteintes de trisomie 21.
Comprendre les Déficits Cognitifs dans la Trisomie 21
Les conséquences de la trisomie 21 sur les capacités cognitives et motrices sont diverses et variables. L'objectif de nombreuses études est d'identifier les caractéristiques fonctionnelles associées à ce syndrome. Pour cela, le profil cognitif d'adultes T21 est établi à un niveau d'analyse global du comportement. Une batterie italienne d'évaluation neuropsychologique (Progetto Senior) pour les personnes déficientes intellectuelles (DI) a été utilisée, et après traduction, sa cohérence interne a été vérifiée. Le profil cognitif des participants T21, établi en référence à des individus DI ou non, révèle une hétérogénéité de l'altération des fonctions cognitives.
Parallèlement, l'impact de l'allocation de l'attention sur le traitement de l'information est testé au moyen des techniques de chronométrie mentale et de recueil des potentiels évoqués tardifs. Les individus T21 sont capables d'orienter leur attention vers les stimuli pertinents, traités toutefois d'autant plus lentement que la composante motrice de la tâche est faible. Ce déficit est attribué à un défaut d'allocation d'attention vers les étapes motrices du traitement.
En vieillissant, 77 % des personnes atteintes de trisomie 21 connaissent des symptômes proches de ceux de la maladie d’Alzheimer. Une perte progressive de l’olfaction, typique des maladies neurodégénératives, est également fréquente à partir de la période prépubère, et les hommes peuvent présenter des déficits de maturation sexuelle.
Cibler le Gène CBS pour Améliorer les Fonctions Cognitives
Le gène cystathionine β-synthase (CBS) est localisé sur le chromosome 21, présent en triple exemplaire (au lieu de 2) dans la trisomie 21. L’enzyme produite est surexprimée chez les personnes porteuses de trisomie 21. Une des voies d’exploration pour améliorer les fonctions cognitives de ces patients consiste à désactiver, à inhiber, l’activité de cette enzyme CBS en identifiant des molécules susceptibles de devenir des médicaments efficaces. Ces molécules pourraient en effet s’appliquer en population générale, pour des patients non porteurs de trisomie 21, notamment dans le domaine de la cancérologie.
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Ces médicaments en développement doivent répondre à de nombreux critères pharmacologiques : efficacité et non-toxicité. Le développement pharmacologique suppose un certain nombre d’étapes incompressibles :
- Plus de 250 000 molécules préexistantes ont fait l’objet d’un criblage ou d’un screening robotisé et ont décelé des familles chimiques ou des molécules qui pourraient désactiver l’enzyme CBS. Cette recherche a été menée au cours de l’année 2021 et plusieurs molécules ont été sélectionnées.
- Ces molécules retenues doivent avoir une efficacité confirmée en laboratoire (in vitro).
- Ces molécules sont modifiées afin d’optimiser leur efficacité potentielle, leur capacité à se diffuser sur les organes cibles, le cerveau particulièrement, tout en s’assurant de leur non-toxicité en laboratoire. Ces deux dernières étapes sont intéractives et seront menées simultanément molécule après molécule. À l’issue de ces étapes, les chercheurs sélectionneront les quelques meilleures molécules potentielles.
- Les critères pharmacologiques devront être confirmés sur des modèles in vivo (modèles animaux, essentiellement sur des rongeurs).
- La dernière étape de ce développement est réglementaire.
Le Rôle de l'Hormone GnRH dans la Cognition et la Trisomie 21
De récentes découvertes ont suggéré que les neurones exprimant l’hormone GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone), connus pour réguler la reproduction via l’hypothalamus, auraient aussi une action dans d’autres régions du cerveau avec un rôle potentiel sur d’autres systèmes, tels que celui de la cognition.
Partant de cette idée, le groupe de chercheurs du laboratoire Lille neuroscience & cognition, mené par Vincent Prévot, directeur de recherche Inserm, a étudié le mécanisme de régulation de la GnRH sur des souris modèles de la trisomie 21. Le laboratoire a ainsi démontré que cinq brins de micro-ARN régulant la production de cette hormone et présents sur le chromosome 21 étaient dérégulés. Ce chromosome surnuméraire entraîne alors des anomalies dans les neurones secrétant la GnRH. Ces résultats ont été confirmés aux niveaux génétique et cellulaire. Les scientifiques de l’Inserm sont ainsi parvenus à démontrer que les déficiences cognitives et olfactives progressives de ces souris étaient étroitement liées à une sécrétion de GnRH dysfonctionnelle.
Les scientifiques de l’Inserm ont ensuite réussi à démontrer que la remise en fonction d’un système GnRH physiologique permettait de restaurer les fonctions cognitives et olfactives chez la souris trisomique. Ces résultats chez la souris ont été discutés avec Nelly Pitteloud, professeure à la Faculté de biologie et médecine de l’Université de Lausanne et cheffe du Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme du CHUV. Ce groupe est expert dans le diagnostic moléculaire et le traitement d’une maladie rare, la déficience congénitale de GnRH, se manifestant par une absence de puberté spontanée. Un traitement de GnRH pulsatile est prodigué à ces patients et patientes, afin de reproduire le rythme pulsatile naturel de la sécrétion de cette hormone permettant d’induire une puberté.
Les chercheurs ont donc décidé de tester l’efficacité d’un traitement de GnRH pulsatile sur les déficits cognitifs et olfactifs des souris trisomiques, selon un protocole identique à celui utilisé chez l’humain. Au bout de 15 jours, l’équipe a démontré une restauration des fonctions olfactives et cognitives chez les souris.
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Essai Clinique Pilote sur l'Utilisation de la GnRH chez les Personnes Atteintes de Trisomie 21
Suite à ces résultats très encourageants, une étude pilote a été menée chez sept hommes, adultes, âgés de 20 à 50 ans, porteurs de trisomie 21 pour tester une thérapie basée sur l’injection pulsatile de GnRH avec pour objectif une amélioration des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale. Ils ont reçu une dose de GnRH toutes les deux heures en sous-cutané pendant 6 mois, à l’aide d’une pompe placée sur le bras. Des tests de la cognition et de l’odorat ainsi que des examens IRM ont été réalisés avant et après le traitement.
D’un point de vue clinique, les performances cognitives ont augmenté chez 6 des 7 patients, chez qui on observe une meilleure représentation tridimensionnelle, une meilleure compréhension des consignes, une amélioration du raisonnement, de l’attention et de la mémoire épisodique. En revanche, le traitement n’a pas eu d’impact sur l’olfaction. Ces mesures de l’amélioration des fonctions cognitives étaient associées à un changement de la connectivité fonctionnelle observée par imagerie cérébrale.
L’un des exemples les plus significatifs concerne l’évolution de la représentation d’objets en 3D par le dessin : un cube dessiné avant le début du traitement, et un lit dessiné 6 mois après par un des participants. Ces données suggèrent que le traitement agit sur le cerveau en renforçant notamment la communication entre certaines régions du cortex.
Perspectives et Autres Pistes Thérapeutiques
Bien que ces résultats soient prometteurs, il est crucial de noter que de nombreux médicaments se sont révélés efficaces chez les souris trisomiques, mais n'ont pas donné de résultats probants lors des essais sur l'Homme. De plus, l'effet placebo est important, en particulier chez les patients avec trouble du développement intellectuel. Ainsi, il est nécessaire de faire une étude clinique plus importante en double aveugle, permettant de mieux mesurer l’effet réel de ce traitement. Il faudra également être attentif aux échelles d’évaluation qui seront utilisées.
Outre les approches ciblant le gène CBS et l'hormone GnRH, d'autres pistes thérapeutiques sont explorées :
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- Inhibition du gène DYRK1A : Des études sont conduites par une société de biotechnologie qui teste un médicament qui, en inhibant les effets de ce gène, améliorerait les capacités cognitives.
- Réduction de l'excès de GABA : L’hypothèse testée est qu’en diminuant l’excès de GABA (pour gamma-aminobutyric acid), un neurotransmetteur présent en excès dans le cerveau des personnes atteintes de Trisomie 21, on parvienne à améliorer le fonctionnement du cerveau et restaurer les déficits cognitifs.
- Inhibition du récepteur CB1 : Une société de biotechnologie a développé une molécule qui inhibe ce récepteur spécifique. Une première étude clinique sur des adultes porteurs de trisomie 21 a montré une amélioration de leurs capacités comportementales et cognitives. Une étude internationale doit maintenant confirmer ces résultats.
- Vaccin contre les peptides amyloïdes : Un laboratoire évalue l’efficacité d’un vaccin expérimental contre ces peptides amyloïdes, responsables des lésions spécifiques de la maladie d’Alzheimer, et prévoit d’ouvrir sa cohorte aux personnes porteuses de T21.
Il est important de souligner que la prise en charge socio-éducative organisée par les proches et les professionnels médicaux et paramédicaux est un élément primordial dans le développement de l’autonomie des personnes porteuses de trisomie 21. La stimulation constante des personnes porteuses de trisomie 21 est une source d’amélioration importante. Ainsi, les thérapies comportementales, l’ergothérapie et une activité physique adaptée sont des sources de progrès. Une attention particulière doit être portée à la nutrition pour limiter les risques de diabète et d’obésité. Par ailleurs, en raison de leur vulnérabilité accrue aux maladies, les personnes atteintes de Trisomie 21 doivent avoir un suivi médical renforcé. On sait que le sommeil est indispensable aux bonnes performances cognitives. Or, les personnes atteintes de T21 sont particulièrement exposées au syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS).
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