Introduction
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu une évolution significative au fil des années, notamment avec l'introduction et l'adaptation de différentes stratégies de dépistage. Parmi ces stratégies, le dépistage séquentiel intégré du deuxième trimestre a occupé une place importante, bien que son utilisation ait diminué au profit d'autres approches plus performantes. Cet article se propose d'examiner en détail cette méthode de dépistage, son évolution, son contexte et les alternatives actuelles.
Évolution du Dépistage Prénatal de la Trisomie 21
Historiquement, le dépistage de la trisomie 21 reposait principalement sur le dosage des marqueurs sériques maternels (MSM) au deuxième trimestre de la grossesse. Ces marqueurs, tels que l'alpha-fœtoprotéine (AFP) et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), étaient analysés pour évaluer le risque de trisomie 21 fœtale.
Dépistage Combiné du Premier Trimestre
En 2010, une nouvelle approche a été mise en place : le dépistage combiné du premier trimestre. Cette méthode associe une mesure échographique de la clarté nucale (CN) entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée (SA) à des dosages de marqueurs sériques maternels spécifiques du premier trimestre, notamment la PAPP-A (protéine plasmatique placentaire de type A) et la fraction libre de la chaîne bêta de l'hormone chorionique gonadotrope (hCGβ). La clarté nucale est mesurée en fonction de la longueur cranio-caudale (LCC) du fœtus.
Pour garantir la qualité de cet examen, les échographistes doivent posséder un numéro d'identifiant fourni par un réseau de santé en périnatalité et participer à une évaluation régulière de leurs pratiques professionnelles.
Dépistage Séquentiel Intégré
Le dépistage séquentiel intégré combine la mesure de la clarté nucale au premier trimestre avec les dosages des MSM du deuxième trimestre. Cependant, il est important de noter que cette méthode n'est plus recommandée actuellement, avec seulement 42 examens rapportés en 2020.
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Dépistage par les Marqueurs Sériques Maternels du Deuxième Trimestre
Le dépistage par les seuls MSM du deuxième trimestre ne prend pas en compte la mesure de la clarté nucale. Les marqueurs sériques utilisés sont l'AFP et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG beta ou totale).
En 2020, 660 590 femmes ont bénéficié d'un dépistage par les MSM, ce qui représente un taux en hausse par rapport à 2019 (89,8% contre 85%).
Seuils de Risque et Interprétation des Résultats
Le seuil de risque a évolué au fil du temps, passant de 1/250 à 1/1 000 selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) publiées en 2018. Cette modification a un impact direct sur le nombre de femmes considérées comme appartenant à un groupe à risque.
En considérant l'ancien seuil de 1/250, 4,8% des femmes enceintes auraient été dans un groupe à risque, soit une augmentation de 0,6 point de pourcentage par rapport à 2017. Cette tendance à l'augmentation de la proportion de MSM à risque doit être interprétée avec prudence, car seul un prélèvement invasif permet de poser un diagnostic définitif.
Information et Consentement de la Femme Enceinte
Il est essentiel que la femme enceinte reçoive une information loyale, claire et adaptée lui permettant de choisir librement de recourir ou non au dépistage et/ou au diagnostic prénatal. Elle peut révoquer à tout moment son consentement à la réalisation de ces examens.
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Il convient également de respecter les différents temps d'information et de rendu des résultats des différents examens, afin de permettre le libre choix des femmes enceintes quant à la poursuite de la procédure de dépistage.
La femme est informée qu'un dépistage négatif n'exclut pas complètement la trisomie 21 ni toute autre pathologie fœtale et qu'une surveillance de grossesse, y compris échographique, doit être poursuivie.
La qualité de ce dépistage est conditionnée par la prise en compte de critères précis de mise en œuvre notamment en matière d'examens échographiques et biologiques. Ces recommandations viennent donc compléter l'ensemble du dispositif juridique existant et s'appuient sur d'autres textes tels que les bonnes pratiques en matière de diagnostic prénatal et les bonnes pratiques professionnelles des sociétés savantes.
L'ensemble des acteurs du diagnostic prénatal s'appuie sur l'expertise des CPDPN (Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic Prénatal) qui sont, dès lors qu'un risque avéré est identifié, au cœur du dispositif de prise en charge des femmes pour l'examen, la prise de décision et le suivi de la grossesse.
La femme est au centre du dispositif et prend toutes les décisions relatives à sa grossesse. Son autonomie doit être respectée. Il est toutefois recommandé d'impliquer le plus souvent possible le couple, en respectant le souhait de la femme.
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Rôle du Prescripteur
Le prescripteur (médecin ou sage-femme) doit être en mesure de délivrer à la femme une information préalable loyale, claire et adaptée, de comprendre l'interprétation des résultats y compris en termes de conséquences pour la grossesse en cours, ainsi que de les lui communiquer.
Avant la prescription de tout examen de dépistage prénatal, la femme enceinte reçoit, sauf opposition de sa part, une information loyale, claire et adaptée à sa situation personnelle sur la possibilité de recourir à des examens permettant d'évaluer le risque de trisomie 21 pour l'enfant à naître.
Les femmes mineures ou majeures sous tutelle reçoivent elles-mêmes l'information et participent, dans toute la mesure du possible, à la prise de décision les concernant.
Cette information doit être délivrée lors d'une consultation adaptée à la situation individuelle. Le conseiller en génétique, sous la responsabilité d'un médecin qualifié en génétique, peut participer à la délivrance de l'information à la femme enceinte.
L'ensemble des différentes étapes possibles du dépistage (échographie, marqueurs sériques et ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel) et du diagnostic (avec nécessité d'un prélèvement invasif), lui sont présentées, ainsi que la possibilité de poursuivre ou non la grossesse en cas de diagnostic de trisomie 21.
Lorsque qu'une stratégie de dépistage spécifique et adaptée à la situation particulière de la femme est proposée, la justification de cette démarche lui est expliquée. Il lui est précisé que les résultats des examens lui seront communiqués et expliqués par le prescripteur.
Des entretiens ultérieurs peuvent être proposés avec, le cas échéant, désignation d'une personne ressource (traducteurs, psychologues, conseillers en génétique, pédiatres …). Un document résumant les informations lui est proposé. Une attestation d'information est établie et cosignée par la femme enceinte, certifiant que les informations lui ont été fournies ou que celle-ci n'a pas souhaité recevoir de telles informations.
Consentement Écrit
Préalablement à tout prélèvement en vue de la réalisation du dépistage ou à l'examen échographique, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé. Le consentement des femmes mineures ou majeures sous tutelle doit être systématiquement recherché.
En plus des informations sur le dépistage, toute prescription d'un examen portant sur les marqueurs sériques maternels est précédée d'une information qui porte sur le calcul de risque prenant en compte les résultats de l'échographie prénatale et des MSM réalisés au 1er trimestre entre 11 + 0 et 13 + 6 SA et, lorsque ces résultats sont disponibles et que les critères de mise en œuvre en matière de mesures échographiques sont satisfaits. A défaut le calcul de risque porte sur les MSM du 2e trimestre.
Une information claire est également donnée sur la mesure de la clarté nucale réalisée au cours de l'échographie du premier trimestre de la grossesse. Il est expliqué à la femme qu'un examen en vue de diagnostic chromosomique après prélèvement invasif lui sera proposé d'emblée si la mesure de la clarté nucale est ≥ 3,5 mm ou en présence d'un autre signe échographique évocateur.
Il est précisé à la femme enceinte que l'examen de dépistage ADNlcT21 ne remplace pas l'examen chromosomique pour poser le diagnostic de trisomie 21 fœtale. Seul le résultat du caryotype fœtal permettra de confirmer ou non l'existence de l'affection et d'en préciser le mécanisme afin de délivrer un conseil génétique adapté. En cas d'antécédent d'une autre aneuploïdie la femme doit être adressée à un CPDPN.
Dans la situation particulière des grossesses multiples la femme est informée des performances de l'examen ADNlcT21 pour cette indication.
Préalablement à tout prélèvement en vue de la réalisation de l'examen de dépistage ADNlcT21, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le modèle de formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé.
Assurance Qualité des Examens Échographiques
Les échographistes qui réalisent le dépistage de la trisomie 21 doivent suivre les recommandations de la Haute autorité de santé relative à la démarche d'assurance qualité.
L'accès de toutes les femmes à une échographie biométrique et morphologique réalisée selon les critères de qualité édictés par la Haute autorité de santé doit être garanti.
Les mesures de la clarté nucale (CN) et de la longueur cranio-caudale (LCC) sont effectuées préalablement au dosage biochimique, sauf en cas de dérogation. Cette mesure de CN doit être effectuée pour une LCC comprise entre 45,0 mm et 84,0 mm (soit entre 11 semaines d'aménorrhée (SA) + 0 jour et 13 SA + 6 jours). S'il n'est pas possible d'obtenir une image satisfaisante, la mesure de la clarté nucale n'est pas rendue par l'échographiste.
Préalablement à la réalisation de l'échographie, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé.
Les qualifications requises pour réaliser des échographies obstétricales et fœtales sont fixées dans l'arrêté du 20 avril 2018 fixant les recommandations de bonnes pratiques relatives aux modalités de réalisation des examens d'imagerie concourant au diagnostic prénatal et aux modalités de prise en charge des femmes enceintes et des couples lors de ces examens. Le délai de réalisation de l'examen doit être compatible avec la prise en charge de la grossesse en cours. Dans le cas contraire, le laboratoire doit en avertir le prescripteur.
Exigences Relatives aux Laboratoires de Biologie Médicale
Les examens biologiques de dépistage prénatal de la trisomie 21 doivent être réalisés dans des laboratoires de biologie médicale autorisés par l'agence régionale de santé (ARS). Les laboratoires autorisés sont tenus de transmettre un rapport annuel d'activité à l'Agence de la biomédecine ainsi qu'à l'ARS territorialement compétente.
Le biologiste qui signe le compte-rendu de résultat doit être en mesure de prouver sa compétence et de justifier d'une activité régulière. Il travaille en relation avec au moins un CPDPN.
Dans le cadre du dépistage combiné du premier trimestre, par dérogation aux dispositions ci-dessus, le calcul de risque peut être effectué par les praticiens mesurant la clarté nucale. Cette dérogation est subordonnée à la conclusion d'une convention, au sein du ou des réseaux de périnatalité concernés, entre les laboratoires autorisés pour effectuer les examens de dépistage utilisant les marqueurs sériques maternels et les échographistes mesurant la clarté nucale et le coordonnateur du ou des CPDPN associés.
Le prélèvement sanguin ne doit pas être fait avant l'échographie de dépistage, à l'exception des situations où la femme n'a pas pu bénéficier de celle-ci (hors délais). Tout autre élément nécessaire à l'interprétation du résultat selon la technique utilisée peut être renseigné.
Les analyses de biochimie portant sur les marqueurs sériques maternels sont effectuées avec des réactifs marqués CE, y compris les matériaux associés d'étalonnage et de contrôle, spécifiquement destinés à l'évaluation du risque de trisomie 21. Les réactifs permettent le dosage de la protéine plasmatique placentaire de type A (PAPP-A) et de la fraction libre de la chaîne bêta de l'hormone chorionique gonadotrope (hCG ß). Les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale sont effectuées préalablement aux analyses de biochimie portant sur les marqueurs sériques sauf dérogation.
Ce dépistage combiné du premier trimestre repose sur un calcul de risque effectué par un logiciel d'évaluation du risque marqué CE spécifiquement adapté aux réactifs utilisés. Le résultat du dosage de chacun des marqueurs est exprimé au minimum en concentration et en multiple de la médiane.
Les réactifs permettent le dosage de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG totale) ou de l'hCG ß, de l'alpha-fœto-protéine (AFP) et éventuellement de l'œstriol non conjugué. Le dépistage par les seuls marqueurs sériques du deuxième trimestre repose sur un calcul de risque effectué par un logiciel d'évaluation du risque marqué CE spécifiquement adapté aux réactifs utilisés. Le résultat du dosage de chacun des marqueurs est exprimé au minimum en concentration et en multiple de la médiane.
Sans préjudice des dispositions relatives à la biologie médicale, la phase analytique doit suivre les recommandations professionnelles en vigueur. Les dispositifs utilisés pour la réalisation de l'examen ADNlcT21 doivent être marqués CE conformément à la réglementation en vigueur. En cas d'utilisation en première intention pour une grossesse multiple, le dispositif doit avoir été validé pour chaque indication dans le cadre de son marquage CE en tenant compte du nombre de fœtus et sa notice d'utilisation doit mentionner clairement les performances diagnostiques garanties par le fabricant pour chaque cas.
Communication des Résultats
Le médecin prescripteur est alors informé de l'impossibilité d'effectuer le calcul de risque combiné du premier trimestre. Un dépistage avec les seuls marqueurs du deuxième trimestre est réalisé lorsque les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale ne sont pas disponibles ou qu'elles ne peuvent être prises en compte.
Le compte rendu doit être individuel et explicite. Il doit mentionner clairement qu'il s'agit d'un dépistage prénatal et que le résultat concerne le fœtus. Il est adressé au prescripteur et au praticien ayant mesuré la clarté nucale s'il le souhaite. Le commentaire du calcul de risque et les limites de ce calcul sont clairement explicités notamment si les valeurs des marqueurs sont au-delà des bornages du logiciel utilisé. Les commentaires précédents ne dispensent pas d'un complément d'interprétation en cas de profil atypique.
En cas de dépistage négatif : Ce résultat n'est pas en faveur d'une trisomie 21 fœtale. Cet examen n'est pas un caryotype fœtal et n'est destiné qu'à dépister la trisomie 21. La surveillance de la grossesse doit rester inchangée. En cas de dépistage positif : Ce résultat est compatible avec une trisomie 21 fœtale. Une consultation adaptée est nécessaire et un contrôle par caryotype fœtal doit être proposé afin de confirmer ce résultat. Un dépistage positif ne signifie pas obligatoirement que le fœtus soit porteur de trisomie 21.
Dans les situations où deux examens ADNlcT21 consécutifs ne permettent pas d'obtenir un résultat interprétable (quel que soit le niveau de risque entre 1/51 et 1/1 000 à l'issue du dépistage utilisant les marqueurs sériques maternels), un prélèvement invasif à visée diagnostique est recommandé.
Un commentaire détaillant la technique employée doit figurer au compte-rendu. Il contiendra les limites de son interprétation selon les recommandations des sociétés savantes.
Le laboratoire autorisé pour les examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel transmet directement le résultat au prescripteur. Le laboratoire préleveur est informé que le résultat a été envoyé au prescripteur.
Le résultat des examens est communiqué à la femme enceinte par le prescripteur. En cas de résultat positif de l'examen ADNlcT21 une consultation adaptée doit être réalisée et un prélèvement à visée diagnostique sera proposé. Seul le résultat du caryotype fœtal permettra de confirmer ou non l'existence de l'affection. Les risques, les contraintes et les éventuelles conséquences de chaque technique de prélèvement seront expliqués.
Dans les situations où deux examens ADNlcT21 consécutifs ne permettent pas d'obtenir un résultat interprétable (quel que soit le niveau de risque entre 1/51 et 1/1 000 à l'issue du dépistage utilisant les marqueurs sériques maternels), un prélèvement invasif à visée diagnostique est proposé à la femme. Pour l'aider dans sa décision, cette proposition s'accompagne du résultat et d'une information sur son risque calculé par les marqueurs sériques.
Les échantillons biologiques sont conservés selon les conditions prévues par les fabricants pendant un an après la date du prélèvement. Les données utilisées pour établir le résultat de l'ADNlcT21 sont conservées pendant un an. Le type des échantillons biologiques non utilisés à conserver est défini par les recommandations des sociétés savantes.
Tests ADNlcT21 et Leur Place dans le Dépistage
La Direction générale de la santé a élaboré des recommandations concernant la place des tests ADN libre circulant dans le sang maternel dans le dépistage de la trisomie 21 fœtale (tests ADNlcT21), dans le cas des grossesses monofœtales. Ces recommandations n’envisagent pas le dépistage des autres aneuploïdies, en particulier des trisomies 13 et 18.
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