Dépakine Sirop pour Nourrissons : Découvrez Tout sur la Composition, les Effets Secondaires et Comment Protéger Votre Bébé

Ce médicament, faisant l'objet d'une surveillance particulière, permet l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé sont encouragés à déclarer tout effet indésirable suspecté.

Composition et Administration

Le Dépakine sirop pour nourrissons contient du valproate de sodium. Plus précisément, 1 ml de solution correspond à 200 mg de valproate de sodium. Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvable, sont particulièrement adaptées à l’administration chez les enfants de moins de 11 ans. Le flacon de solution buvable est accompagné d’une seringue pour administration orale. Pour ouvrir le flacon, il faut tourner le bouchon sécurité-enfant en appuyant.

Indications Thérapeutiques

La Dépakine est un médicament utilisé en psychiatrie. Ce traitement peut être prescrit en cas d'épilepsie (généralisée ou partielle) ou de troubles psychiatriques comme des épisodes maniaques du trouble bipolaire. Il s'agit également d'un traitement préventif des convulsions liées à la fièvre chez l'enfant de plus de 6 ans lorsque les benzodiazépines se sont montrées inefficaces.

Contre-indications et Mises en Garde Spécifiques

Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. Il est également contre-indiqué chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Lorsqu'un déficit enzymatique du cycle de l'urée est suspecté, des examens métaboliques doivent être effectués avant le traitement en raison du risque d'hyperammoniémie avec le valproate. Ce médicament contient du saccharose et du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares).

Risque d'Aggravation des Crises

Comme avec les autres antiépileptiques, la prise de valproate peut être suivie, au lieu d’une amélioration, d’une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité des convulsions (incluant l’état de mal épileptique) ou de l’apparition de nouveaux types de convulsions chez les patients. En cas de convulsions aggravées, il doit être recommandé au patient de consulter immédiatement son médecin. Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque.

Surveillance et Examens Recommandés

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. Une surveillance des fonctions hépatiques doit être effectuée avant le début du traitement et régulièrement pendant les 6 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients à risque. En cas de modification des traitements associés connus pour leur toxicité hépatique (augmentation de la dose ou nouveau traitement), la surveillance hépatique biologique doit être mise en place de nouveau.

Effets Secondaires Potentiels

Divers effets secondaires ont été rapportés avec l'utilisation de Dépakine, allant de troubles bénins à des complications graves.

Troubles Hépatiques et Pancréatiques

Des atteintes hépatiques d’évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement. Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique congénitale, incluant des troubles mitochondriaux tels qu'une déficience en carnitine, des troubles du cycle de l'urée, des mutations POLG ou une maladie dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Risques Psychiatriques

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé.

Troubles Métaboliques

L’administration du valproate peut déclencher la survenue ou l’aggravation d’une hypocarnitinémie pouvant entraîner une hyperammoniémie (susceptible de causer une encéphalopathie hyperammoniémique). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie incluant une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse, un syndrome de Fanconi ont été observés, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque d’hypocarnitinémie ou une hypocarnitinémie préexistante.

Autres Effets Indésirables

Rare : diminution d’au moins un facteur de coagulation, tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de céphaline activée, allongement du temps de thrombine, augmentation de l’INR), déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase.
Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez des patients traités au long cours par DEPAKINE.
Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.
Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées.
Etats confusionnels ou convulsifs: quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses.
Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.
De très rares cas de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement.
Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées.
Des prises de poids ont été observées.
Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités au long cours par DEPAKINE.

Interactions Médicamenteuses

L’administration d’acide valproïque en association à des carbapénèmes a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque de l’ordre de 60 à 100 % en environ deux jours. Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. Les œstrogènes sont des inducteurs des isoformes de l’UDP-Glucuronosyl Transférase (UGT) impliquées dans la glucuro-conjugaison du valproate et peuvent augmenter sa clairance ; ceci pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité. Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la nimodipine de 50 %. Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. L'utilisation en association à du cannabidiol accroit l'incidence de l'augmentation des transaminases. L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate (tels que le cefditoren pivoxil, l’adéfovir dipivoxil, le pivmecillinam et la pivampicilline) doit être évitée en raison du risque accru de diminution de la carnitine.

Fertilité, Grossesse et Allaitement

Risques liés à la Grossesse

Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate. Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Chez les femmes, l’utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie avec d’autres antiépileptiques, est fréquemment associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neuro-développementaux, à la fois en monothérapie et en polythérapie avec le valproate, par rapport à la population non exposée au valproate.

Une méta-analyse a montré qu’environ 11% des enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse avaient des malformations congénitales majeures. Ceci est supérieur au risque de malformations majeures rencontré dans la population générale (environ 2-3 %). Ce risque est dose-dépendant lors d’une monothérapie avec le valproate et les données disponibles suggèrent qu'il est dose-dépendant lors d’une polythérapie avec le valproate. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner des troubles neuro-développementaux.

Programme de Prévention de la Grossesse

En raison de ces risques, un programme de prévention de la grossesse est mis en place :

Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des enfants de sexe féminin comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez l’enfant de sexe féminin qui utilise du valproate.
Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives.
Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées.
Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace.
Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode dont l’efficacité ne dépend pas de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées.
Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies.
Une utilisation concomitante avec des médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peut potentiellement entraîner une diminution de l’efficacité du valproate.
Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le traitement le plus approprié pour la patiente.
Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu.
Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée.
En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d’envisager des options alternatives.
Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.
Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit des documents d’information visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité (malformations congénitales) et foetotoxicité (troubles neuro-développementaux) du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse.
Une carte patiente et une brochure d’information patiente doivent être fournies à toutes les patientes qui utilisent du valproate.

Risques pour les Hommes

Une étude observationnelle rétrospective suggère une augmentation du risque de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants dont le père a été traité par valproate dans les 3 mois précédant la conception comparativement à ceux dont le père était traité par lamotrigine ou lévétiracétam. Le traitement par valproate chez les adolescents et hommes en âge de procréer doit être régulièrement réévalué par le prescripteur afin de déterminer si le valproate reste le traitement le plus approprié. Pour les patients de sexe masculin prévoyant de concevoir un enfant, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées et discutées avec les patients. Il est recommandé de demander conseil à un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’épilepsie. Il est recommandé de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement par valproate et au moins trois mois après l'arrêt du valproate.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels.

Surdosage

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiquée, maintien d' une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Le valproate de sodium est dialysable.

Scandale lié à la Dépakine

Commercialisée par Sanofi en 1967, la Dépakine est au cœur d'un scandale depuis plusieurs années en raison de ses dangers pendant la grossesse. Le 3 août 2020, son fabricant, le groupe pharmaceutique Sanofi a été mis en examen pour "homicides involontaires" dans l'enquête ouverte en 2016 sur sa commercialisation. Pendant des années, les risques de malformations congénitales et de troubles du développement (intellectuel, comportemental…) chez l'enfant n'ont pas été mentionnés sur sa notice.

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Dépakine Sirop pour Nourrissons: Composition, Effets Secondaires et Précautions