Le protocole Decapeptyl 3 mg est un élément clé dans le processus de fécondation in vitro (FIV). Le choix d'un protocole de stimulation ovarienne adapté est essentiel pour optimiser les chances de succès. Cet article explore en profondeur ce protocole, son utilisation, ses avantages, et les considérations importantes pour les patientes.
Importance du Protocole de Stimulation Ovarienne en FIV
La réponse ovarienne à la stimulation est un facteur pronostique majeur dans la réussite d'une FIV. Bien que l'âge de la patiente soit un élément important, la façon dont les ovaires réagissent au traitement de stimulation est encore plus étroitement liée aux taux de grossesse obtenus. Ainsi, il est crucial que le spécialiste de la FIV propose à chaque patiente le protocole de stimulation ovarienne le plus approprié à sa situation, afin d'obtenir la meilleure réponse possible.
Il est également essentiel de tenir compte des réponses aux traitements antérieurs. Si un protocole a déjà entraîné des résultats insatisfaisants, il est important de le modifier et d'éviter de répéter un schéma qui n'a pas fonctionné. L'époque où presque toutes les patientes suivaient un protocole de stimulation ovarienne avec un agoniste retard est révolue. La prescription du protocole de stimulation ovarienne doit être individualisée, même si les critères de choix restent sujets à débat.
Les Protocoles avec Agonistes du GnRH (GnRH-a)
Avant l'avènement des antagonistes du GnRH, les protocoles utilisant des agonistes du GnRH représentaient plus de 90 % des protocoles employés en FIV. Les GnRH-a sont efficaces pour prévenir les ovulations prématurées et faciliter la programmation des cycles. Cette programmation est essentielle pour les centres de FIV importants, car elle permet de réguler l'activité et de réduire la charge de travail pendant les week-ends. De plus, les GnRH-a semblent augmenter les taux de grossesse, principalement en raison de l'augmentation du nombre d'ovocytes obtenus.
On distingue deux types de protocoles utilisant les GnRH-a : les protocoles courts et les protocoles longs. L'administration d'un GnRH-a provoque une décharge initiale de FSH et de LH (le « flare-up »), qui dure environ 7 jours, avant d'induire un état d'hypophysectomie médicale réversible. En France, la Triptoréline est couramment utilisée, sous forme retard (Decapeptyl 3 mg®) ou rapide (Decapeptyl 0,1 mg®).
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Protocole Court
Le protocole court exploite le « flare-up », une élévation endogène de FSH, avant de la compléter par l'administration de gonadotrophines exogènes. L'agoniste est administré du 2e au 9e jour du cycle, et les gonadotrophines sont introduites à partir du 4e jour. L'effet de désensibilisation du GnRH-a persiste au-delà du 7e jour, permettant de mener la stimulation à terme sans poursuivre l'administration. Les taux élevés d'estradiol, maintenus par l'administration exogène de FSH, évitent les saignements associés à la fin du « flare-up » observé en cycle naturel.
Un inconvénient majeur du protocole court est son démarrage en début de cycle, ce qui rend la programmation impossible. Pour pallier ce problème, l'administration d'une pilule ou de progestatifs en fin de phase lutéale du cycle précédent permet de prolonger artificiellement le cycle et de programmer le début du traitement.
Protocole Long
Dans le protocole long, on attend la désensibilisation avant de commencer le traitement. Une fois cette désensibilisation obtenue, le démarrage du traitement peut être programmé par le clinicien. L'absence de sécrétion de FSH empêche toute croissance folliculaire, et c'est l'administration exogène de gonadotrophines qui initie le cycle.
Le protocole long peut être réalisé avec des GnRH-a d'action rapide (nécessitant des injections quotidiennes) ou retard (forme à libération prolongée). Le blocage peut être initié en début de phase folliculaire ou en fin de phase lutéale. En début de phase folliculaire, l'agoniste doit être administré le plus tôt possible, idéalement au 1er ou 2e jour du cycle, pour éviter la formation de kystes due à l'absence de pic de LH. En phase lutéale, l'agoniste est généralement administré à partir du 20e jour du cycle, permettant une désensibilisation plus rapide (10 à 15 jours) par rapport à l'administration en phase folliculaire (15 à 21 jours).
En pratique, l'utilisation d'un produit retard est souvent initiée au début du cycle, mais peut également être administrée à J20. Les protocoles utilisant des produits d'action rapide sont souvent démarrés en fin de phase lutéale pour réduire la durée des injections nécessaires à la désensibilisation.
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Les deux principaux inconvénients des démarrages en phase lutéale sont le risque théorique de grossesse avec administration de GnRH-a, et le fait qu'en cas de cycles irréguliers ou longs, le 20e jour du cycle ne correspond pas toujours à la phase lutéale. Pour s'assurer que la patiente est bien en phase lutéale, un dosage de progestérone (> 2ng/ml) peut être réalisé.
Influence de la Dose de GnRH-a sur la Réponse Ovarienne
Il est désormais établi que la dose de GnRH-a influence la réponse ovarienne. Les conditionnements des agonistes disponibles n'ont pas toujours été mis en place avec des études de doses précises pour déterminer la dose minimale nécessaire. De plus, les GnRH-a ont des puissances variables, et il existe des différences entre les produits. Certaines femmes répondent mal avec un protocole retard, et des études ont montré qu'une diminution de la dose d'agoniste utilisée peut améliorer la réponse ovarienne. L'utilisation d'un protocole débuté en phase lutéale réduit également la durée du traitement par GnRH-a et semble améliorer la réponse ovarienne.
Protocole Agoniste Faible Dose
Ce protocole consiste à débuter les injections de GnRH-a en fin de phase lutéale (J20) et à diminuer la dose quotidienne d'agoniste de moitié ou d'un quart. Ces injections sont poursuivies jusqu'au déclenchement, à la même dose. Des études ont montré que les schémas avec paliers n'apportaient pas d'avantages significatifs.
Protocole Pilule et Agoniste du GnRH-a
Ce protocole de double blocage est particulièrement intéressant chez les femmes à risque élevé de forte réponse. La patiente commence par prendre une pilule à partir du premier jour des règles pendant 24 à 28 jours. Au 20e jour du cycle, un protocole GnRH-a en phase lutéale avec des produits rapides est initié. La patiente prend simultanément la pilule et l'agoniste pendant une dizaine de jours. Le reste du schéma est classique après l'arrêt de la pilule.
Protocole Agoniste Micro-Dose
Bien que moins courant, il est important de mentionner le protocole agoniste micro-dose, qui ressemble au protocole court mais utilise des micro-doses (20 μg) injectées deux fois par jour pendant 7 jours. Ce protocole donnerait de bons résultats chez les mauvaises répondeuses.
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Protocoles avec Antagonistes du GnRH
Les antagonistes du GnRH provoquent un effondrement immédiat de LH et de FSH, sans induire de « flare-up ». Il n'est donc pas nécessaire d'attendre la phase de désensibilisation. Ils peuvent être administrés en cours de phase folliculaire pour prévenir un pic de LH. Il existe deux schémas d'utilisation des antagonistes du GnRH et deux produits disponibles : le Cetrorelix (Cetrotide®) et le Ganirelix (Orgalutran®). L'antagoniste peut être administré en injections quotidiennes d'une dose faible (0,25 mg) ou en une injection d'une dose plus forte (3 mg). L'administration peut être fixe, à un jour précis du cycle de stimulation ovarienne, ou flexible, en fonction de la réponse ovarienne.
Protocole Doses Multiples
Ce protocole consiste à administrer des doses quotidiennes de 0,25 mg de Cetrorelix ou de Ganirelix. Les injections débutent au 6e jour de stimulation dans les protocoles fixes, et lorsque le follicule dominant atteint 14 mm dans le protocole flexible, le plus souvent utilisé. Les injections sont poursuivies jusqu'au déclenchement de l'ovulation. Il est crucial de ne pas oublier d'injection pour éviter un pic de LH.
Protocole Dose Unique
Ce protocole consiste à administrer une dose unique de 3 mg de Cetrorelix (le Ganirelix n'est pas utilisé en dose unique). L'injection est faite au 7e jour en protocole fixe, et lorsqu'un follicule atteint 14 mm en protocole flexible. L'injection de 3 mg de Cetrorelix empêche tout pic de LH pendant 4 jours (96 heures). Si les critères de déclenchement ne sont pas atteints après ces 4 jours, des injections quotidiennes de 0,25 mg doivent être initiées.
La programmation des cycles avec antagonistes du GnRH se fait avec la pilule. À ce jour, il n'existe pas d'études permettant de départager les protocoles dose unique et doses multiples, ni les produits Cétrorelix et Ganirélix.
Choix du Protocole : Critères et Prise de Décision
Les critères de choix des protocoles sont complexes et visent à évaluer la réponse ovarienne, à prédire les réponses excessives et le syndrome d'hyperstimulation ovarienne, et à identifier les femmes à risque de mauvaise réponse. En pratique, on se base sur les tests de « réserve ovarienne », l'âge de la patiente et les réponses antérieures aux traitements, si existants.
L'évaluation de la réserve ovarienne repose sur des dosages hormonaux (FSH, LH, E2) réalisés au 3e jour du cycle. Un rapport LH/FSH>1 peut indiquer un risque d'hyperréponse ovarienne. L'échographie réalisée le même jour (J3) permet de confirmer l'existence d'ovaires multifolliculaires. Une élévation de la FSH et/ou de l'E2 peut suggérer une mauvaise réponse. Il est essentiel de toujours doser l'E2 avec la FSH, car un E2 élevé (> 60-80pg/ml) peut être pathologique.
Concernant la FSH, il est important de considérer les fluctuations d'un cycle à l'autre. Un seul dosage anormal est un signe de mauvais pronostic, et l'existence de contrôles normaux ne doit pas être considérée comme rassurante. Les valeurs seuils pathologiques varient en fonction du type de kit utilisé par le laboratoire. En pratique, une FSH>10UI/L est généralement considérée comme pathologique.
L'échographie de bilan au 3e jour du cycle permet de compter les petits follicules antraux, ce qui est probablement le meilleur indicateur de la réponse ovarienne. Un nombre inférieur à 5 follicules par ovaire est associé à un risque élevé de réponse insuffisante.
Choix du Protocole en Pratique
- Patientes pour premier traitement à bilan normal (âge < 38 ans, FSH et E2 normaux, échographie à J3 normale, pas d'antécédent de mauvaise réponse) : On peut choisir un protocole agoniste retard, un protocole agoniste rapide débuté en phase lutéale à dose normale (triptoréline 0,1 mg/j), ou un protocole antagoniste dose unique ou multiple. La dose initiale de gonadotrophine peut être de 150UI/j avec les protocoles agonistes rapides ou antagonistes, et il est préférable de débuter à 225UI avec le protocole retard.
- Patientes avec « réserve » diminuée sans antécédent confirmé de mauvaise réponse (âge > 38 ans, FSH élevée et/ou E2 > 60pg/ml à J3, nombre de follicules à J3 faible (<6)) : On privilégiera le protocole agoniste rapide phase lutéale demi-dose (triptoréline 0,05 mg/J), avec des gonadotrophines débutées à 225 ou 300 UI.
- Patientes avec un antécédent confirmé de mauvaise réponse : En l'absence d'études prospectives randomisées de large effectif, le choix du protocole est plus complexe. Si la mauvaise réponse a été observée avec un protocole agoniste retard, on proposera le protocole agoniste rapide phase lutéale demi-dose (triptoréline 0,05 mg/J). En cas de nouvel échec, on peut essayer un protocole antagoniste, voire un protocole agoniste court. Les doses quotidiennes de gonadotrophines peuvent être augmentées à 375 IU.
Surveillance du Traitement
Le but du traitement est de stimuler les ovaires pour faire grossir plusieurs follicules (afin d'obtenir plusieurs ovocytes) tout en empêchant que les ovocytes s'échappent de l'ovaire (ovulation prématurée). La stimulation des ovaires se fait par des injections sous-cutanées quotidiennes de FSH naturelle ou recombinante (Menopur®, Fostimon®, Gonal F®, Puregon®, …), le soir à heure régulière, par une infirmière à domicile ou par la patiente elle-même. La dose quotidienne de départ est variable, adaptée aux éléments du dossier médical.
Une surveillance de la stimulation ovarienne est nécessaire pour adapter le traitement, par échographies et prises de sang. La ponction ovocytaire a lieu en général entre le lundi et le vendredi de la dernière semaine de stimulation. Pour empêcher l'ovulation prématurée, plusieurs types de traitements sont réalisables, comme les protocoles « long agoniste », « court agoniste » ou « antagoniste ».
Effets Secondaires et Précautions
L'utilisation des agonistes de la GnRH peut provoquer une diminution de la densité minérale osseuse, augmentant le risque d'ostéoporose. Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients ayant des facteurs de risque d'ostéoporose additionnels. Rarement, le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler la présence d'un adénome hypophysaire gonadotrope. Il existe un risque accru de survenue d'une dépression chez les patients traités par agonistes de la GnRH, comme la triptoréline. Des convulsions ont été rapportées avec les analogues de la GnRH, en particulier chez les femmes et les enfants. La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d'hématome au site d'injection.
Au début du traitement, la triptoréline, comme les autres agonistes de la GnRH, provoque une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique, ce qui peut conduire à une aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate. Un suivi attentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, en particulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales, à haut risque de compression médullaire, et/ou d'obstruction des voies urinaires. Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant toute prescription de DECAPEPTYL L.P. 3 mg.
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