L'étude du développement embryonnaire est une discipline complexe et très encadrée, suscitant à la fois espoirs et questions éthiques. Les avancées dans ce domaine, notamment grâce à l'injection d'ADN dans des œufs fécondés de souris, permettent de mieux comprendre les mécanismes fondamentaux du développement et d'ouvrir de nouvelles voies pour la médecine régénérative et le traitement de l'infertilité.
Cadre Bioéthique de la Recherche Embryonnaire
La recherche sur l'embryon humain est régie par des règles strictes de bioéthique. Dans de nombreux pays, il est interdit de cultiver et d'utiliser des embryons humains au-delà de 14 jours après la fécondation. En France, elle est autorisée depuis 2013, sous conditions et sous contrôle de l'Agence de biomédecine. Afin de contourner ces restrictions et de comprendre les processus fondamentaux mis en jeu lors du développement embryonnaire, les chercheurs ont orienté leurs études vers d'autres mammifères, notamment la souris.
Importance de la Souris dans la Recherche Biomédicale
La souris est devenue un modèle animal incontournable dans la recherche biomédicale. Sa petite taille, son cycle de reproduction court et sa similitude génétique avec l'homme en font un outil précieux pour étudier les maladies humaines et tester de nouvelles thérapies. Chaque année, des millions de souris sont utilisées dans des expérimentations animales à travers le monde.
En quelques décennies, la souris transgénique est devenue la meilleure alliée de l'homme, un outil de référence dans l'étude et la compréhension de nos maladies. Les petits rongeurs transgéniques ont envahi tous les domaines de la recherche médicale, au point de faire l'objet, pratiquement chaque semaine, de publications.
Techniques d'Injection d'ADN dans les Œufs de Souris
Micro-injection de gènes clonés
Les souris transgéniques ont d'abord été obtenues par micro-injection de gènes clonés dans l'œuf de souris. Cette technique consiste à injecter directement l'ADN étranger dans le pronoyau de l'œuf fécondé. L'œuf est ensuite implanté dans l'utérus d'une mère porteuse, et si l'intégration de l'ADN est réussie, la souris née portera le transgène dans toutes ses cellules.
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La première transgenèse remonte à 1982 : un gène (producteur d'une hormone de croissance) de rat a été injecté dans des œufs fécondés de souris qui, une fois réimplantés chez une femelle porteuse, ont donné naissance à de véritables souris géantes. Il s'agissait donc de rajouter une information génétique à l'animal. De cette façon, il est possible d'obtenir des animaux qui possèdent des caractéristiques nouvelles ou qui développent une plus grande résistance à certaines maladies.
Transgenèse ciblée : Knock-out et Knock-in
Aujourd'hui, les chercheurs ne se contentent plus d'ajouter des gènes dans le génome de la souris. Ils sont capables de les remplacer purement et simplement. C'est ce qu'on appelle la transgenèse ciblée.
- Souris knock-out : Cette technique consiste à inactiver un gène spécifique dans le génome de la souris. L'effet du gène se trouve annulé, ce qui permet d'étudier sa fonction.
- Souris knock-in : Cette technique consiste à remplacer un gène déficient par un gène actif ou modifié. Cela permet de corriger une anomalie génétique ou d'introduire une nouvelle fonction dans l'organisme de la souris.
Redoutable par les possibilités infinies qu'elle offre, la « transgenèse ciblée » a définitivement consacré la souris comme le modèle d'expérimentation animale par excellence. En effet, jusqu'à présent, le petit rongeur demeure le seul mammifère sur lequel elle fonctionne.
Méthodes Additionnelles
La méthode additionnelle a largement été généralisée, jusqu'à s'appliquer à d'autres espèces. Cependant, ce procédé par addition reste aléatoire - le scientifique ignore le nombre de gènes reçus, et surtout leur lieu d'intégration dans le corps. D'où l'obsession non plus d'additionner un gène dans le noyau d'un oeuf de souris, mais de le remplacer purement et simplement.
Applications de l'Injection d'ADN dans les Œufs de Souris
L'injection d'ADN dans les œufs de souris a de nombreuses applications dans la recherche biomédicale :
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- Étude des maladies humaines : Les souris transgéniques permettent de modéliser des maladies humaines, comme le cancer, le diabète, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson), etc. Cela permet aux chercheurs de mieux comprendre les mécanismes de ces maladies et de tester de nouvelles thérapies.
- Développement de nouveaux médicaments : Les souris transgéniques sont utilisées pour tester l'efficacité et la toxicité de nouveaux médicaments avant de les administrer à l'homme.
- Recherche sur le développement embryonnaire : L'injection d'ADN dans les œufs de souris permet d'étudier les gènes impliqués dans le développement embryonnaire et de comprendre comment les cellules se différencient et s'organisent pour former un organisme complet.
En un peu plus d'une décennie, cette technique a permis de faire des progrès considérables dans la compréhension de bon nombre de maladies à composante génétique, comme certaines formes de cancer (mise en évidence de gènes de prédisposition), les pathologies métaboliques (diabète), mais aussi et surtout les affections neurodégénératives (mongolisme, épilepsie, Alzheimer, Parkinson, etc.). Plus généralement, les modèles murins sont un excellent tube à essai pour comprendre le fonctionnement du cerveau. Notamment pour tester les effets de l'alcool, de certaines drogues (cannabis) ou du téléphone portable. Sans oublier l'agressivité, la mémoire, voire les processus d'apprentissage. Enfin, les rongeurs sont plus performants encore dans le cas de maladies purement héréditaires comme la mucoviscidose, liée à la dégénérescence d'un gène précis (CFTR).
Création de gamètes in vitro
Une équipe germano-britannique a fait naître des souris en fécondant artificiellement des ovocytes avec des spermatozoïdes produits in vitro à partir de cellules souches embryonnaires. Le travail de Karim Nayernia et de ses collaborateurs constitue la première démonstration qu'il serait possible de produire des cellules sexuées fonctionnelles, avec d'éventuelles applications dans le traitement de l'infertilité. Karim Nayernia explique qu'il espère à l'avenir "produire in vitro des spermatozoïdes fonctionnels à partir de cellules souches provenant d'embryons de souris de sexe féminin". Plusieurs laboratoires dans le monde étudient la transformation de cellules souches embryonnaires en cellules sexuées. Une équipe franco-américaine a ainsi publié dans la revue Science un article relatant la transformation in vitro de cellules souches embryonnaires de souris en ovocytes. Cette opération a été réalisée aussi bien avec des cellules souches d'embryons femelles que mâles.
Défis et Perspectives
Malgré les avancées considérables, l'injection d'ADN dans les œufs de souris reste une technique complexe et coûteuse. La création d'une lignée peut parfois demander deux ans de travail. De plus, la conservation des lignées transgéniques est un défi majeur.
Les instituts de transgénose comme le CDTA, dont les capacités d'accueil devraient rapidement doubler, se sont lancés dans une longue course pour endiguer la crise du logement qui, d'ici à quelques années, risque de toucher la souris transgénique. Un créneau que des sociétés de biotechnologies comme genOway n'ont pas manqué.
L'utilisation de cellules souches embryonnaires pour concevoir des gamètes mâles pourrait mener à un traitement de l'infertilité masculine. Cependant, les perspectives ouvertes par ce travail suscitent des réactions parfois vives. En matière de reproduction, estime-t-il, "il n'est pas possible d'envisager l'expérimentation sans en espérer un bénéfice pour l'enfant, sans quoi il est instrumentalisé. Souvent, c'est le bénéfice des parents qui est avancé".
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Nouvelles approches pour générer des embryons synthétiques de souris
Des scientifiques de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de l’École Polytechnique, en collaboration avec le Centre Helmholtz et l’Université de Copenhague, ont développé une nouvelle approche pour générer des embryons synthétiques de souris. Elle repose sur le seul traitement des cellules souches embryonnaires de souris par une molécule chimique pendant un temps court. Celle-ci inhibe l’accrochement d’une petite protéine, appelée SUMO, à d’autres protéines de la cellule. L’unité Organisation nucléaire et oncogenèse de l’Institut Pasteur et de l’Inserm étudie depuis longtemps la SUMOylation. « Nous avons émis l’hypothèse que des cellules souches embryonnaires pourraient entrer dans un état instable si elles sont privées de SUMOylation et placées dans un environnement favorable, SUMO ne jouant alors plus son rôle de garde du corps de l’identité cellulaire. Pour éprouver cette hypothèse, les scientifiques ont soumis des cellules souches embryonnaires de souris à une molécule qui inhibe l’action de la protéine SUMO. On savait qu’il était possible de faire revenir des cellules matures différenciées à l’état de cellules souche en agissant sur la chromatine. L’efficacité et la grande simplicité d’utilisation de cette approche ouvrent la voie à l’utilisation de molécules régulant l’état chromatinien, avec l’espoir de reconstruire un jour des modèles fidèles d’organes et d’embryons.
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