Le cancer testiculaire, bien que relativement rare, est une tumeur dont l'incidence est en augmentation. Les tumeurs germinales (TG) représentent la majorité de ces cancers. Le dosage de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), un marqueur sérique, joue un rôle crucial dans le diagnostic, le pronostic et le suivi des patients atteints de cancer testiculaire.
Incidence et Généralités sur les Tumeurs Germinales
Les tumeurs germinales (TG) sont relativement rares, avec 2769 nouveaux cas en France en 2018, contre 1319 en 1990. Une augmentation de l’incidence est rapportée en France (+21,3 % entre 2000 et 2014) et dans le monde. L’atteinte germinale est décrite bilatérale jusque dans 5 % des cas, principalement métachrone (65 % des cas) avec un temps médian à la seconde tumeur de 8,2 ans. Les TG sont le plus souvent diagnostiquées devant des symptômes locaux : palpation d’une masse scrotale, dure, asymptomatique, parfois au décours d’un épisode douloureux. Il n’y a pas de latéralité préférentielle. L’atteinte bilatérale synchrone est exceptionnelle.
Importance des Marqueurs Sériques : hCG, AFP et LDH
Le dosage de trois marqueurs sériques est recommandé systématiquement avant et après orchidectomie, pour leur valeur respectivement diagnostique et pronostique. Ils sont élevés pour 60 % des patients au diagnostic (50,2 % des stades I et 93 % des stades III). Des marqueurs négatifs n’éliminent pas le diagnostic.
Alpha-foeto-protéine (AFP) : Principalement produite par les tumeurs vitellines et le carcinome embryonnaire, mais non sécrétée par le séminome ou le choriocarcinome. Sa demi-vie est de 5 à 7 jours. L’alpha-fœtoprotéine est élevée dans 80 % des cancers du testicule développés à partir des cellules germinales.
Gonadotrophine chorionique humaine totale (hCGt) : Systématiquement sécrétée par le choriocarcinome, mais peut être retrouvée dans certains carcinomes embryonnaires et dans 10 à 20 % des séminomes. Sa demi-vie est de 24 à 36 heures. Son dosage peut apparaître élevé en cas d’élévation de la sous-unité β de la LH ou de production pituitaire de βhCG. Le taux normal d'hCG totale, chez l'homme adulte, est inférieur à 2 ng/ml.
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Lactate déshydrogénase (LDH) : Élévation corrélée au volume et au degré de nécrose tumoraux (intérêt pronostique dans les formes métastatiques). C' est un marqueur non spécifique qui reflète la masse tumorale.
Suivant le contexte, des dosages hormonaux (dont la testostéronémie, l’œstradiolémie, les dosages sériques de FSH et LH) peuvent être proposés. Le dosage sérique par PCR de micro-ARN (notamment miR-371a-3p pour les tumeurs non tératomateuses et le miR-375 pour le tératome) est toujours en cours d’évaluation dans des situations diagnostique et pronostique.
Le Rôle Crucial de l'hCG dans le Diagnostic et le Suivi
hCG et Tumeurs Testiculaires
La Bêta-HCG, ou Hormone Chorionique Gonadotrope sous sa forme bêta, est d'abord sécrétée par le trophoblaste embryonnaire, puis par le placenta en développement. Pendant les premières semaines de gestation, la concentration de Bêta-HCG dans le sang augmente. Chez l’homme, le taux physiologique de Bêta-HCG se situe entre 1 et 2 mUI/ml, tandis que chez la femme non enceinte, il varie entre 1 et 5 mUI/ml. En dehors du cadre de la grossesse, la Bêta-HCG peut également être produite par certaines cellules tumorales, qu'elles soient cancéreuses ou non, dans les tumeurs des cellules germinales (ovaires chez la femme, testicules chez l’homme). Dans ces situations, le dosage sanguin de la Bêta-HCG permet de surveiller l'évolution de la tumeur et d’évaluer la réponse au traitement. Sa présence chez l’homme doit alerter sur la possibilité d'un cancer des gonades, en particulier des testicules.
L'hormone gonadotrophique chorionique (HCG) est sécrétée par 10 à 20 % des séminomes. L'hCGt est systématiquement sécrétée par le choriocarcinome, mais peut être retrouvée dans certains carcinomes embryonnaires et dans 10-20 % des séminomes. Sa demi-vie est de 24-36 heures. Son dosage peut apparaître élevé en cas d’élévation de la sous-unité β de la LH ou de production pituitaire de βhCG.
Dosage de l'hCG dans le suivi des séminomes
Une étude rétrospective a été réalisée de janvier 1988 à mars 2007, incluant 95 cancers du testicule opérés, dont 28 tumeurs germinales séminomateuses ; 25 séminomes étaient non sécrétants (taux initial de l’HCG totale inférieur à 15UI/L). Le schéma de surveillance était périodique : tous les trois mois pendant un an, tous les six mois la deuxième année, puis une fois par an, associant un examen clinique, un examen tomodensitométrique et le dosage des marqueurs tumoraux (HCG, LDH et AFP). Le suivi moyen était de 77,5 mois (6-120). Les 25 patients ont eu un taux d’HCG totale inférieur à 15UI/L à trois mois de l’orchidectomie. Chez tous les patients ayant un recul de plus de trois ans, le taux de l’HCG est resté stable à moins de 15UI/L. Deux patients ont eu une récidive ganglionnaire non régionale, sans modification du taux de l’HCG. L’ensemble des tumeurs germinales séminomateuses non sécrétantes, traités avec ou sans récidives, ont eu un taux d’HCG normal et stable durant tout le suivi. Cela fait discuter l’utilité de son dosage de surveillance, après affirmation histologique du diagnostic.
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Diagnostic du Cancer Testiculaire
Examen Clinique et Imagerie
Dans la grande majorité des cas, le patient découvre lui-même la tumeur à l’occasion d’une palpation. Il sent une petite masse dure et indolore localisée dans la glande ou bien une masse qui l’englobe. Le volume de la bourse peut augmenter. Pour autant, une masse dans le testicule ne permet pas d’affirmer la présence d’un cancer. Par ailleurs, il existe d’autres signes cliniques liés à la présence d’une tumeur dans le testicule comme l’augmentation du volume des seins (gynécomastie) et pour certains des troubles de la fertilité. C’est pourquoi il arrive que certains hommes découvrent ce cancer au cours d’un bilan d’hypofertilité.
En cas de masse suspecte, il prescrit une échographie scrotale bilatérale, c’est-à-dire une échographie des deux testicules. Cet examen d’imagerie indolore permet de visualiser la masse et d’en mesurer la taille. Si la suspicion de cancer est renforcée par l’échographie, le bilan est complété par le dosage de différents marqueurs tumoraux (α foetoprotéine, hCG totales et LDH), dont le taux est corrélé à l’évolution de la tumeur. Ces marqueurs ont un intérêt diagnostique et pronostique dans la mesure où ils permettent de réaliser une première classification de la tumeur. Dans la suite de la prise en charge, leur dosage permet de contrôler l’efficacité des traitements et de détecter une rechute.
L’aspect échographique peut être évocateur de TGS qui est généralement sous la forme de nodules/masses hypoéchogènes plus ou moins confluents et vascularisés en Doppler couleur, avec des calcifications (microlithes). Des nodules testiculaires non palpables ont été rapportés dans 2,9 % des échographies réalisées pour infertilité.
Examens Complémentaires
Quand l’échographie scrotale confirme la présence d’une masse, même si le taux des marqueurs est normal, le médecin évoque le plus souvent une tumeur d’origine cancéreuse. Les tumeurs testiculaires bénignes sont en effet exceptionnelles. Cependant seul un examen anatomopathologique permet de poser le diagnostic, ce qui oblige à ôter le testicule. L’urologue reçoit donc le patient pour lui exposer ses suspicions concernant le diagnostic de cancer et lui expliquer la procédure chirurgicale et ses risques inhérents. C’est lui qui procédera à l’ablation chirurgicale du testicule en vue d’un examen anatomopathologique de la masse.
L'urologue peut prescrire un scanner thoraco-abdomino-pelvien afin d’évaluer l’extension de la tumeur. Il s’agit de visualiser d’éventuelles tumeurs secondaires s’étant développé dans d’autres organes (métastases). Elles atteignent d’abord, par la voie lymphatique, les ganglions situés le long de l’aorte abdominale, puis les ganglions thoraciques et sus-claviculaires. Les organes les plus souvent touchés par les métastases sont les poumons, puis le foie, le cerveau et les os.
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Le scanner abdominopelvien est systématiquement recommandé pour l’évaluation du stade ganglionnaire rétropéritonéal. Sa sensibilité est de 70-80 % pour une cible seuil définie à 8-10mm.
Le scanner thoracique est l’examen le plus sensible pour la détection des métastases pulmonaires ou des adénopathies médiastinales. Sa spécificité est réduite par le taux de faux positifs (micronodules pulmonaires non spécifiques).
L’IRM cérébrale est recommandée en cas de symptômes neurologiques et chez les sujets à risque : choriocarcinome, mauvais pronostic selon l’IGCCCG (10 % de lésions cérébrales), métastases pulmonaires étendues, tumeur non séminomateuse primitive du médiastin antérieur.
La TEP-18FDG n’est pas recommandée dans le bilan de stadification initiale des TG.
Biopsie Testiculaire
La biopsie percutanée du testicule est proscrite. l’analyse extemporanée peut éviter l’orchidectomie totale pour tumeur bénigne avec une sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et négative respectivement de 99 %, 96 %, 98 % et 97 %. Dans certains cas sélectionnés de tumeur germinale sur testicule unique, ou dans le cas de tumeurs bilatérales synchrones. Ses indications sont restrictives : fonction endocrine normale (testostéronémie et LH), volume tumoral inférieur à 30 % du volume gonadique, diamètre de la tumeur inférieur à 2cm. Des biopsies de pulpe en territoire sain seront pratiquées à la recherche de néoplasie germinale in situ (NGIS, associée dans 43 % des cas), laquelle fera courir le risque de récidive locale. Les biopsies du testicule controlatéral à la TG (réalisées par voie inguinale) ont été proposées devant un risque de NGIS observé jusqu’à 7,2 %. En cas de découverte de NGIS, elles feront discuter la mise en traitement immédiate ou la surveillance notamment chez un patient en parcours de fertilité. Elles ne sont pas systématiquement recommandées du fait de leur balance bénéfice-risque : la morbidité est de l’ordre de 3 %.
Analyse Histologique
Les caractéristiques macroscopiques doivent y figurer : côté, taille du testicule, plus grand axe tumoral, aspect de l’épididyme, du cordon et de la vaginale, multifocalité. L’analyse microscopique doit définir le type histologique selon la classification OMS 2022 et préciser l’infiltration lymphovasculaire ; l’atteinte de l’albuginée, de la vaginale, du rete testis, de l’épididyme et du cordon spermatique ; la présence de NGIS.
Classification et Facteurs de Risque
Il existe plusieurs classifications officielles des tumeurs testiculaires. Remise à jour régulièrement, la classification T.N.M. le stade tumoral (T). La prise en charge thérapeutique dépend du type histologique, du stade tumoral et pour les stades métastatiques du taux des marqueurs.
La classification TNM est établie à partir de l’analyse histologique et du bilan d’extension. La classification des marqueurs repose sur le dosage postopératoire dans les formes localisées et à J1 du premier cycle dans les formes métastatiques qui vont recevoir une chimiothérapie. La classification AJCC est une agrégation de la classification 2009 de la TNMS.
Dans les TGS, les facteurs de risque historique relevés par Warde étaient la taille>4cm et l’atteinte du rete testis. Dans son étude de validation, Chung a retenu la taille comme variable continue, variant de 9 % pour 1cm à 26 % pour 9cm, sans confirmer l’atteinte du rete. Une évaluation plus récente associe le risque à 4 facteurs : atteinte du hile testiculaire (rete testis/tissus mous du hile), emboles lymphatiques ou vasculaires, élévations des bêta-HCG avant orchidectomie, élévation des LDH avant orchidectomie. Le risque évolutif à 5 ans en fonction du nombre de facteurs varie de 6 à 62 % selon que le patient a 0 à 4 facteurs de risque. L’atteinte du rete testis et la taille tumorale sont les facteurs les plus consensuels dans une littérature hétérogène et de faible qualité.
Dans les TGNS, l’invasion lymphovasculaire (ILV) est le seul facteur prédictif de récidive (jusqu’à 50 %) en analyse multivariée.
Dans les formes métastatiques, le groupe collaboratif international sur les tumeurs germinales (IGCCCG) a établi en 1997 une classification fondée sur les caractéristiques du site primitif de la tumeur, le taux des marqueurs et les sites métastatiques. Le groupe collaboratif a actualisé en 2021 la classification des formes métastatiques par l’inclusion multicentrique de patients traités par polychimiothérapie moderne à base de platine. L’application de la classification historique à des populations récentes a objectivé de meilleures survies sans progression et globale. Un calculateur en ligne est disponible pour établir le groupe pronostique d’un patient souffrant de TGNS selon l’actualisation 2021 de la classification : IGCCCG-Update/. Il n’y a cependant, à ce jour, pas d’étude évaluant l’utilisation des nouvelles classifications dans la prise en charge thérapeutique des patients.
Traitement
La chirurgie est typiquement le traitement initial de tous les cancers opérables des testicules. Ce traitement, dit radical, permet de réduire significativement les risques de récidive de la maladie. La radiothérapie peut intervenir dans la prise en charge du cancer des testicules après une intervention chirurgicale.
En cas de volume métastatique important et/ou symptomatique, la chimiothérapie sera le premier traitement.
Orchidectomie
Indications : c’est la 1ère étape de PEC de ces patients, réalisée après cryoconservation de sperme au CECOS, 2 prélèvements sont souhaitables dont au moins 1 doit être réalisé avant la chirurgie.
Traitement des stades IS
Cette situation est évocatrice de maladie micro-métastatique, si le testicule controlatéral est sain en échographie et qu’il n’existe pas de diagnostic différentiel à l’élévation non spécifique du marqueur, ce d’autant que les marqueurs sont évolutifs. Le traitement des stades IS est identique à celui d’une TG métastatique de bon pronostic.
Traitement des TGSm avancée du groupe bon pronostic IGCCCG
Les patients traités pour TGSm avancée du groupe bon pronostic IGCCCG doivent recevoir une chimiothérapie par 3 BEP ou 4 EP (en cas de contre-indication à la bléomycine).
Traitement des TGNSm du groupe bon pronostic IGCCCG
Le traitement recommandé des TGNSm du groupe bon pronostic IGCCCG repose sur 3 cycles de BEP ou 4 cycles d’EP en cas de contre-indication à la bléomycine. En cas de surveillance, la biologie et l’imagerie seront répétées à 6 semaines. La stabilité ou la croissance des cibles, associée à des marqueurs toujours normaux orientera vers le tératome et indiquera un curage. En cas de curage ganglionnaire, une chimiothérapie adjuvante par 2 BEP doit être discutée en présence de critères histopronostiques défavorables (nombre de ganglions envahis, rupture capsulaire).
Traitement des TGNSm de mauvais pronostic selon l’IGCCCG
Les patients atteints d’une TGNSm de mauvais pronostic selon l’IGCCCG doivent recevoir un premier cycle de BEP. La décroissance des marqueurs selon leur demi-vie doit être évaluée entre le J18 et le J21 du 1er cycle.
Radiothérapie
Si l’orchidectomie ne peut être considérée (patient monorchide) par la RCP, la radiothérapie scrotale par 16 à 20Gy en fractions de 2Gy permet de l’éradiquer. Une dose minimale de 18Gy a pu être recommandée. Lorsque indiquée, le protocole recommandé est une irradiation lomboaortique exclusive à la dose de 20Gy. Le taux d’effets secondaires à long terme (inférieur à 2 %) et le risque de second cancer doivent limiter les indications à des cas particuliers.
Chimiothérapie adjuvante
La chimiothérapie adjuvante repose sur un cycle unique de carboplatine AUC7 (pas d’AMM dans cette indication).
Un cycle unique de BEP
Un cycle unique de BEP a prouvé sa supériorité par rapport au curage de stadification en termes de réduction des récidives dans une cohorte de TGNS de stade I comprenant 43 % de haut risque (survie sans progression à 2 ans 99,4 vs 91,8 % ; HR 7,9). Les données du SWENOTECA rapportent un taux de récidive des TGNS de stade I de haut risque après 1 BEP de 3,4 % après un suivi médian de 8,1 ans. Les données récentes de Cullen et al. confirment la faisabilité d’un cycle de BEP dans une population à haut risque évolutif avec un taux de rechute de 3,1 % dont la moitié correspondait à un growing teratoma.
Désescalade thérapeutique
Plusieurs études de désescalade ont été réalisées dans cette population. Par la chimiothérapie : l’étude de phase 2 SEMITEP cohorte 2 (désescalade par 2 EP+1 carboplatine AUC7 après négativation du PET scanner au FDG) en cas de tumeur de bon pronostic de stade IIB, IIC et III, avec des LDH<2,5N a mis en évidence une survie sans récidive à 3 ans de 90 % (74,4-96,5 %) après une médiane de suivi de 51 mois (95 % IC : 40-61). La survie globale était de 100 % à 2 ans. La survie sans rechute est similaire à la dernière mise à jour de la classification internationale de l’IGCCCG des séminomes. Ce schéma de traitement peut être une option thérapeutique, dans une population sélectionnée. Par la chirurgie : plusieurs études dont COTRIMS, PRIMETEST, SEMS. Par la radiothérapie : le protocole SAKK01/10 a évalué l’association de radiothérapie (30Gy en 15 séances de 2Gy pour les stades IIA, 36Gy en 18 séances de 2Gy pour les stades IIB) à un cycle de carboplatine AUC7.
Fertilité et Cancer Testiculaire
Seuls 50 % des patients venant en consultation pour cryoconservation dans un contexte de TG ont une concentration de spermatozoïdes normale. Différentes hypothèses étiologiques sont proposées parmi : syndrome de dysgénésie testiculaire, effets systémiques, endocriniens, immuns, troubles du développement testiculaire. Le nombre de cycles de chimiothérapie et la réalisation d’un curage rétropéritonéal seraient des facteurs péjoratifs pour la fertilité post-thérapeutique. Le taux d’éjaculation rétrograde rapporté étant respectivement de 1-9 %, 11-29 % et 75 % respectivement après curage de stadification, de masses résiduelles avec et sans préservation nerveuse. La cryoconservation de sperme au CECOS est recommandée, idéalement avant l’orchidectomie et impérativement avant toute chimiothérapie, radiothérapie, ou chirurgie rétropéritonéale. Elle a une valeur médico-légale. En l’absence de traitement de la NGIS, le risque de nouvelle TG à 5 ans est de l’ordre de 50 %.
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