Le cancer colorectal (CCR) est le troisième type de tumeur le plus fréquemment diagnostiqué et la deuxième cause de décès par cancer. L'augmentation de l'espérance de vie et l'amélioration du diagnostic ne suffisent pas à expliquer ce phénomène. Le microbiome intestinal semble jouer un rôle crucial dans la carcinogenèse.
Comprendre le microbiote intestinal
Le microbiote intestinal, un écosystème complexe hébergé dans nos intestins, est composé d'environ un kilogramme de bactéries, virus et champignons non pathogènes. Il est impliqué dans de nombreuses fonctions de l'organisme et est considéré comme un véritable « organe » caché. Le microbiote intestinal correspond à l’ensemble des micro-organismes peuplant notre appareil digestif et tapisse les parois de l’intestin grêle et du côlon. Majoritairement composé de bactéries, mais aussi de champignons, de levures et de virus, le microbiote d’un individu est unique, telle une empreinte digitale.
Ces micro-organismes ne sont pas pathogènes, bien au contraire. Ils sont indispensables au bon fonctionnement digestif, immunitaire, métabolique et neurologique. Certains micro-organismes du microbiote intestinal sont par exemple, associés à une meilleure réponse aux traitements anticancéreux. Son déséquilibre peut avoir des répercussions métaboliques importantes (réactions auto-immunes et inflammatoires) et être impliqué dans le développement de certains cancers.
La composition du microbiote
Le microbiote intestinal est composé d'environ 10 000 milliards de micro-organismes. La grande majorité de ces micro-organismes sont des bactéries non pathogènes. La diversité de ces bactéries est très importante puisque l’intestin abriterait environ 160 espèces différentes dont seulement la moitié est commune d’une personne à une autre. Il existerait néanmoins un ensemble de 15 à 20 espèces de bactéries communes à tous les individus.
Celles-ci doivent assurer des fonctions primordiales du microbiote. Le microbiote intestinal contient également des virus, des bactéries ainsi que des levures et des champignons. Le microbiote intestinal commence à se développer dès la naissance au contact de l’environnement extérieur. Sa composition évolue progressivement pendant les premières années de la vie avec l’alimentation, l’hygiène de vie, la prise de médicaments et la génétique pour se stabiliser à l’âge adulte. La composition du microbiote peut cependant varier au cours de la vie à la suite de modifications de l’hygiène de vie ou de traitements médicaux.
Lire aussi: L'enjeu du financement pour la lutte contre les cancers pédiatriques
Le rôle du microbiote
Notre corps vit en symbiose avec les micro-organismes du microbiote intestinal. D’un côté, comme ces micro-organismes intestinaux participent à la digestion des aliments, ils puisent dans notre alimentation, notamment les fibres et les nutriments nécessaires à leur croissance. De l’autre, ces mêmes micro-organismes assurent des fonctions indispensables à la digestion dont :
- la dégradation et l’assimilation de certains nutriments (amidon, cellulose…) ;
- la synthèse de certaines vitamines (vitamines B8, B12 et K) ;
- l’absorption des acides gras, du calcium, du magnésium, du fer… ;
- l’élimination de certaines substances potentiellement toxiques.
Le microbiote assure également le bon fonctionnement et l’équilibre de l’épithélium intestinal (il s’agit d’une couche de cellules qui tapisse l'intérieur de l'intestin faisant la séparation entre l’organisme et son contenu digestif). Le microbiote favorise l’absorption des nutriments par les cellules épithéliales et assure le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale. De plus, il joue un rôle de barrière majeur dans la défense immunitaire au niveau de l’appareil digestif. Certaines bactéries du microbiote vont empêcher la colonisation de l’appareil digestif par des espèces pathogènes apportées par l’environnement extérieur.
Microbiote et cancer colorectal : un lien complexe
La surincidence des cancers est en grande partie attribuable à l’environnement. Le microbiote intestinal, propre à chaque individu, fait le lien entre environnement et muqueuse colique. Le cancer colorectal (CCR) résulte du cumul successif de modifications d’ADN (instabilité génique chromosomique ou microsatellitaire) qui a pour conséquence une désorganisation génétique des cellules coliques jusqu’à un point de non-retour à la normale. Les facteurs environnementaux sont répartis en trois groupes : externes généraux (niveau socio-économique, stress, climat, zone d’habitation…), généraux spécifiques (polluants, agents infectieux, radiations ionisantes, régime alimentaire, consommations thérapeutiques et de toxiques…) et internes (métaboliques, hormonaux, activité physique…). C’est par le microbiote (ensemble des microbes que nous hébergeons, en particulier dans notre intestin) que se fait le lien entre l’environnement et la muqueuse colique.
Plusieurs études ont montré que les communautés bactériennes présentes chez les personnes souffrant de cancer du côlon étaient différentes de celles de personnes saines, ce qui peut créer une dysbiose. Les bactéries associées à la muqueuse du côlon ainsi que les bactéries retrouvées dans les selles ont toutes les deux été étudiées dans ces études. Plusieurs études ont identifié des bactéries différentes mais il semblerait qu’il y ait un enrichissement global en espèces de Fusobacterium et de Campylobacter, associées avec la muqueuse tumorale, comparé à des tissus non tumoraux chez les mêmes patients.
Les bactéries impliquées dans le développement du CCR
L’étude des bactéries a permis d’en identifier plusieurs comme potentielles contributrices au développement du cancer colorectal.
Lire aussi: Statistiques sur le cancer pendant la grossesse
- Fusobacterium nucleatum : Des travaux publiés en 2025 dans Nature Medicine reposant sur l’analyse de 18 jeux de données ont détecté que parmi les espèces plus abondantes chez les malades, figurent 5 sous-espèces de F. nucleatum : F. nucleatum subsp. animalis, vincentii (2 sous espèces différentes), nucleatum, polymorphum.
- Streptococcus gallolyticus : Son ADN a été retrouvé dans 20-50% des tissus cancéreux et pourrait participer à la croissance tumorale chez certains individus. Mais elle pourrait également être une bactérie opportuniste qui ne contribue pas à son développement mais croît aisément dans l’environnement tumoral.
- Escherichia coli : Se retrouve en abondance plus élevée dans des tissus tumoraux et pourrait contribuer à la carcinogenèse du côlon.
Dysbiose et CCR
La dysbiose est un déséquilibre durable entre les entérotypes du microbiote, une altération qualitative et fonctionnelle de la flore intestinale. Elle se définit par rapport à l’eubiose intestinale (état d’un microbiote équilibré). Sa principale caractéristique est la perte de diversité des communautés bactériennes. Elle équivaut à un amoindrissement de la richesse génétique, ce qui implique une moins bonne résilience en cas de perturbations et des pertes de fonctions du microbiote.
Par la dysbiose, la disparition de communautés bactériennes bénéfiques à l’hôte favorise l’émergence de pathobiontes, organismes non nécessairement pathogènes en eubiose mais pouvant s’avérer délétères dans des contextes particuliers (déficit immunitaire, destruction temporaire des communautés résidentes par la prise d’antibiotiques…) et agir en faveur de fonctions nuisibles. Le maintien de la réponse immune des bactéries bénéfiques (telles que Bifidobacteria et Lactobacilli) pour limiter les bactéries qui exercent un effet inflammatoire (telles que Bacteroides fragilis) lie le processus carcinogène au régime alimentaire de type occidental, trop riche en protéines et sucres.
En effet, en l’absence d’un apport suffisant en fibres, les bactéries recrutées par la surconsommation de protéines ou de graisses animales érodent le mucus colique (source de fibres pour elles), mettent ainsi l’épithélium à nu et au contact de bactéries virulentes (Bacteroides fragilis, Escherichia coli), surexprimées dans la dysbiose liée au CCR. La pérennité du processus induit une tolérance immune en faveur de la survenue de tumeurs dans la muqueuse colique.
Microbiote et épigénèse
L’épigenèse est l’ensemble des processus modifiant l’expression de l’ADN sans passer par les voies de mutation et de cassure. La méthylation du promoteur ou du corps du gène peut entraîner sa non-expression. La réponse immunitaire défaillante est ainsi généralement associée à des altérations de la méthylation de l’ADN. Des schémas modifés de méthylation ont été proposés pour expliquer l’absence de réponse effective contre les cellules tumorales : méthylation des lymphocytes T CD8+ circulants associée à l’expression de PD-1, épitope tolérant la présence de cellules tumorales, méthylation de l’ADN de lymphocytes T effecteurs CD4+ devenant anergiques.
Les bactéries pourraient donc jouer le rôle pivot dans ces changements de méthylation. Si nos cellules subissent des mutations géniques face à l’exposition à l’environnement, les bactéries, elles, s’adaptent par de nombreuses modifications épigénétiques. L’impact du changement de l’environnement est donc amplifié par le comportement des micro-organismes (plus nombreux que les cellules). Outre la cancérogenèse, l’efficacité des thérapies anticancéreuses serait aussi sous l’influence du microbiote.
Lire aussi: Rapport sur le cancer pédiatrique
Le rôle du microbiote dans la réponse aux traitements anticancéreux
Outre son implication dans le développement du cancer, le microbiote intestinal joue également un rôle important dans la réponse aux traitements anticancéreux, notamment la chimiothérapie et l'immunothérapie.
La chimiothérapie
Le microbiote a montré des effets bénéfiques sur la réponse à la chimiothérapie à base de cyclophosphamide, un médicament utilisé dans le traitement de nombreux cancers. Le cyclophosphamide peut causer une inflammation au niveau de la paroi intestinale, perturbant ainsi son intégrité. Certaines bactéries du microbiote vont alors franchir la barrière de la paroi intestinale, fragilisée par le traitement de cyclophosphamide, et se retrouver dans la circulation sanguine. Le microbiote intestinal va alors stimuler le système immunitaire du malade et agir sur les cellules cancéreuses pour les détruire.
La composition du microbiote influe sur la réponse à la chimiothérapie. Par exemple, l’efficacité de la gemcitabine est réduite en présence d’Escherichia coli par l’activité cytidine désaminase bactérienne qui transforme le produit actif en métabolite inactif (2′,2′-difluorodésoxyuridine). L’irinotécan peut, quant à lui, voir sa toxicité augmenter par l’élimination biliaire d’un métabolite inactif. Ce dernier devient en effet plus toxique sous l’effet d’une β-glucuronidase bactérienne intestinale. La co-administration d’un inhibiteur de β-glucuronidase permet alors une meilleure tolérance de l’irinotécan.
L'immunothérapie
L’immunothérapie est une stratégie thérapeutique de plus en plus utilisée dans la prise en charge en cancérologie. Dans le traitement du mélanome par exemple, des études ont montré un lien entre le succès d'un traitement par immunothérapie et la présence dans le microbiote intestinal de certaines bactéries des familles Bacteroïdes et Bifidobacterium. Ces découvertes laissent supposer que d’autres immunothérapies pourraient dépendre de mécanismes similaires.
En augmentant la densité fécale de Bifidobacterium (prébiotique), on améliore l’efficacité de l’immunothérapie. En maintenant l’équilibre fécal entre Bacteroides thetaiotaomicron et Bacteroides fragilis, on améliore l’efficacité des anti CTLA-4. La colite, effet indésirable grave souvent associé aux immunothérapies, peut, elle, être évitée en restaurant des Bacteroidetes phylum et les familles Bacteroidaceae, Rikenellaceae, Barnesiellaceae.
Transfert de microbiote
Joël Doré : Nous savons que les chimiothérapies altèrent la composition du microbiote intestinal. Oui, le microbiote est assez résilient : on sait qu’il se reconstruit à l’identique au bout d’environ 2 mois quand il a été modifié par une cure d’antibiotiques de quelques jours par exemple. On va prélever un échantillon de selles que l’on va diluer dans une solution adaptée pour préserver l’intégrité des microbes et permettre leur congélation. Cette procédure est très rapide : elle prend moins d’une journée et la solution est stable plus d’un an. La solution est ensuite conditionnée dans des poches, comme pour le don de sang, qui sont envoyées congelées à l’hôpital où elles seront utilisées au dernier moment. Le rêve serait de disposer de microbiote encapsulé. MaaT Pharma, une start-up française spécialisée dans la restauration du microbiote dont je suis membre du conseil scientifique, travaille actuellement à ça.
Le transfert de microbiote présenterait aussi un espoir pour les patients qui développent la maladie du greffon contre l’hôte. Dans les leucémies, la chimiothérapie élimine les globules blancs malades. Ils sont remplacés grâce à une greffe de moelle osseuse d’un donneur sain. Malheureusement, dans la moitié des cas, les patients vont développer la “maladie du greffon contre l’hôte”, ou GVHD en Anglais [Graft Versus Host Disease, NDLR], c’est-à-dire que les globules blancs du donneur vont s’attaquer aux cellules du receveur. Pour apaiser les effets, on va donner des corticoïdes aux patients. Des études américaines ont montré que, si au moment de la greffe, le microbiote est appauvri, les chances de survie à 3 ans sont moins bonnes. MaaT Pharma mène actuellement un essai clinique chez ces patients atteints de GVHD et résistants aux corticoïdes. L’étude est en phase II mais, comme il n’existe aucun traitement dans cette indication aujourd’hui, si les résultats montrent une amélioration par rapport à la résolution naturelle de la maladie - qui concerne seulement 20-25% des cas - il est possible qu’on n’ait pas besoin d’aller vers une phase III pour avoir le droit de proposer ce traitement.
Une fois que le transfert de microbiote aura fait ses preuves dans les leucémies, il sera élargi à tous les cancers du sang puis, à tous les cancers. La société MaaT Pharma a seulement 4 ans et demi d’existence. A-t-on suffisamment de recul sur cette technique ? Dans le cancer colorectal, on a identifié une espèce bactérienne qui est très souvent présente chez les malades. Il est compliqué chez l’homme de démontrer un lien de cause à effet mais des travaux in vitro et chez l’animal laissent penser que cette bactérie pourrait promouvoir le cancer. Lorsque l’on traite des patients, le microbiote transféré provient de sujets sains. Le transfert de microbiote est reconnu depuis quelques années comme traitement dans la colite infectieuse à Clostridium difficile. Des milliers de patients sont traités chaque année dans le monde. Sur cette base, on sait qu’il y a donc peu de risque. Mais c’est une question importante. On a n’a pas encore beaucoup de recul à long terme. C’est aussi pour cela que le transfert de microbiote est testé dans des contextes cliniques sévères comme dernier recours.
Comment maintenir un microbiote sain pour prévenir le CCR
Un microbiote « en bonne santé » est un microbiote présentant une grande diversité microbienne. Une alimentation équilibrée, apportant fibres et protéines, a de nombreux effets bénéfiques sur les micro-organismes intestinaux et est associée à une plus grande diversité de cette flore intestinale, tout en limitant l’absorption des graisses par l’organisme. Des modifications du régime alimentaire ont une influence très rapide sur le microbiote et une alimentation riche en calories appauvrit la diversité du microbiote.
L'alimentation : un facteur clé
Les régimes riches en graisses sont associés avec une plus forte incidence de cancer colorectal. Les régimes riches en graisses saturées (provenant principalement des produits animaux) augmentent la production d’acides biliaires. Or, les bactéries du microbiote intestinal participent au métabolisme des acides biliaires et pourraient donc contribuer au lien entre cancer et graisses saturées. En réponse à l’ingestion de graisses saturées, le foie produit des acides biliaires qu’on dit « conjugués ». Ils sont transformés (ou déconjugués) par les bactéries intestinales en acides biliaires secondaires : les acides lithocholique et désoxycholique. De plus, la bactérie Bilophila wadsworthia est retrouvée en plus grande quantité chez les mangeurs de produits animaux (viande et produits laitiers). Elle est pro-inflammatoire et peut être détectée par l’analyse du microbiote intestinal Nahibu.
Toutefois, le métabolisme des acides biliaires par les micro-organismes pourrait également avoir des effets positifs. L’acide ursodésoxycholique semble avoir des effets bénéfiques chez l’Homme et l’animal. Il est même approuvé comme thérapie pour la cirrhose biliaire primaire. Les bactéries intestinales peuvent produire des acides gras à chaîne courte (AGCC), à partir des fibres végétales que nous ingérons. Ces fibres, non digérées par notre organisme, sont fermentées par notre flore intestinale. Elles sont présentes dans les fruits, légumes, légumineuses et les céréales complètes.
En revanche, un régime alimentaire riche en protéines peut conduire à la production de composés néfastes par le microbiote, comme les polyamines. Des taux élevés de ces molécules sont retrouvés dans certaines maladies, dont le cancer. Le stress oxydant qui résulte de la dégradation des polyamines serait à l’origine de sa toxicité. Même si l’implication d’un régime riche en protéines sur le cancer du côlon reste sujette à débats, il vaut mieux éviter de consommer trop de protéines animales. Le produit de la dégradation de l’alcool, l’acétaldéhyde, est carcinogène et hautement toxique. Les bactéries du microbiote buccal auraient la capacité de former ce composé à partir de l’alcool, et il se pourrait que celles du microbiote intestinal aient cette même propriété.
Recommandations alimentaires
Des recommandations peuvent être émises pour diminuer le risque de développer cette maladie. La nutrition joue un rôle protecteur important. Il faut limiter sa consommation de protéines, surtout animales. En revanche le poisson gras (thon, sardine, saumon, hareng…), grâce aux omega-3 qu’il contient, possèderait des propriétés anti-inflammatoires. Pourquoi ne pas introduire quelques repas végétariens dans vos menus de la semaine et privilégier le poisson à la viande ? Il est également bon de diminuer sa consommation de graisses comme le beurre, la crème, les produits transformés ou les plats en sauce. En revanche, la consommation de légumes, fruits, légumineuses et céréales complètes est à favoriser. Les fibres qu’ils contiennent ont un rôle protecteur et contribuent à la diversité du microbiome. Remplacez les farines raffinées par des farines complètes (pain complet, riz complet…). Mangez des légumes variés et de saison ; une assiette équilibrée doit contenir pour moitié de légumes. Enfin, il est important de garder un poids sain. L’activité physique joue un rôle bénéfique sur la gestion du poids et exerce également un rôle protecteur contre le cancer.
Dépistage
Comme mentionné ci-dessus, les patients souffrant de MICI sont plus sujets à développer un cancer du côlon. Les personnes ayant des parents souffrants ou ayant souffert d’un cancer du côlon doivent suivre un dépistage précoce. Gratuit pour toutes les personnes entre 50 et 74 ans à partir d’un simple prélèvement de selles, le dépistage permet de détecter un cancer débutant.
tags: #cancer #colique #flore #intestinale #rôle