L'asthme, une pathologie respiratoire chronique caractérisée par une inflammation des voies aériennes et une hyperréactivité bronchique, affecte un grand nombre de personnes. Cette hyperréactivité se manifeste par une contraction des bronches en réponse à divers stimuli, tels que les pollens, le froid, les polluants ou l'effort, entraînant des crises de dyspnée et des exacerbations. Les bêta-2 mimétiques, souvent associés à des anticholinergiques comme l'ipratropium, jouent un rôle essentiel dans le traitement de ces épisodes. Cet article explore le mécanisme d'action des bêta-2 mimétiques, en particulier dans le contexte de la contraction des fibres musculaires lisses bronchiques, et examine les implications cliniques de leur utilisation.
Physiopathologie de la Contraction Musculaire Lisse Bronchique
La contraction des fibres musculaires lisses bronchiques est un processus complexe, principalement induit par l'acétylcholine libérée par les terminaisons nerveuses cholinergiques et par les médiateurs de l'inflammation. L'exposition à des allergènes inhalés peut déclencher une libération de médiateurs de l'inflammation de type 2, provoquant ainsi un épisode aigu de dyspnée. Les infections respiratoires virales ou bactériennes peuvent également induire une contraction des muscles lisses bronchiques, associée à la réaction inflammatoire.
Le Rôle de l'Inflammation et de l'Hyperréactivité Bronchique
L'asthme est caractérisé par une inflammation chronique des voies aériennes, conduisant à une hyperréactivité bronchique. Cette dernière se traduit par une contraction des bronches en réponse à des expositions variées. Les crises d'asthme, souvent nocturnes, sont accompagnées de toux et de sifflements dans la poitrine. Les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d'action brève, associés ou non à un anticholinergique, constituent le traitement de référence de ces épisodes.
La répétition de ces épisodes ou leur persistance implique l'administration quotidienne de corticoïdes inhalés, seuls ou en association avec des bêta-2 stimulants d'action prolongée. Les corticoïdes inhalés agissent à plusieurs niveaux de la cascade inflammatoire bronchique, inhibant l'activation et le recrutement des cellules inflammatoires, ainsi que la synthèse de cytokines et de médiateurs phospholipidiques.
Mécanisme d'Action des Bêta-2 Mimétiques
Les bêta-2 mimétiques exercent un effet agoniste et sélectif sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques présents sur la membrane des muscles lisses bronchiques. La stimulation de ces récepteurs induit la synthèse d'AMPc (adénosine monophosphate cyclique), déclenchant une cascade de phosphorylation de protéines impliquées dans la régulation du tonus musculaire lisse.
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Activation des Récepteurs Bêta-2 et Production d'AMPc
La liaison du complexe agoniste/récepteur bêta-2 à une protéine Gs permet l'activation de l'adénylate cyclase, induisant ainsi la production d'AMPc à partir d'ATP. L'AMPc peut également stimuler des facteurs de transcription, augmentant ou diminuant la transcription de certains gènes. Ce processus aboutit à la relaxation des muscles lisses et à une bronchodilatation rapide.
Le bromhydrate de fénotérol, un sympathomimétique d'action directe, stimule sélectivement les récepteurs bêta-2, entraînant une augmentation de l'AMPc. Il relaxe les muscles lisses bronchiques et vasculaires, et protège contre les stimuli bronchoconstricteurs. Après administration aiguë, il inhibe la libération de médiateurs bronchoconstricteurs et pro-inflammatoires par les mastocytes.
Effets Cardiaques et Autres Considérations
Les effets bêta-adrénergiques cardiaques, tels que l'accélération de la fréquence et de la contractilité cardiaques, sont la conséquence des effets vasculaires du fénotérol : stimulation des récepteurs bêta-2 cardiaques et, à doses supra-thérapeutiques, des récepteurs bêta-1. Comme avec les autres agents bêta-adrénergiques, des prolongations de l'espace QT ont été rapportées. Les tremblements constituent un effet fréquent des bêta-mimétiques.
Utilisation Clinique des Bêta-2 Mimétiques
Compte tenu de leurs effets pharmacologiques et de leur faible nombre d'effets secondaires, les SABA (bêta-2 mimétiques d'action courte) constituent le traitement de première intention de la crise d'asthme. L'inhalation par aérosol-doseur est utilisée pour le traitement symptomatique de la crise d'asthme sans critère de gravité et pour la prévention de l'asthme d'effort. Les inhalations par nébuliseur sont réservées au traitement symptomatique des asthmes aigus graves dans le cadre d'une prise en charge globale hospitalière et de quelques formes sévères d'asthme à domicile.
LABA et Corticoïdes Inhalés
Les recommandations internationales suggèrent d'utiliser les LABA (bêta-2 mimétiques d'action longue) selon des modalités différentes selon le degré de gravité de l'asthme. La prescription de LABA dans l'asthme ne peut se concevoir sans la prescription simultanée de corticoïdes inhalés, afin de traiter la composante inflammatoire de la maladie. Dans la BPCO, l'utilisation de LABA peut se faire sans coprescription de corticoïdes inhalés. L'effet bronchodilatateur est modeste comparativement à l'asthme mais permet de réduire la dyspnée, la distension thoracique et la fréquence des exacerbations.
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Pharmacodynamie et Variabilité de la Réponse
Après inhalation, l'effet induit par les Bêta-2 mimétiques assure une bronchodilatation rapide, en quelques minutes. Il n'existe pas de corrélation entre les taux sanguins et la courbe d'efficacité. Le traitement de l'asthme aigu grave par bêta-2 mimétique par voie intraveineuse permet d'obtenir un pic plasmatique immédiat et plus précoce que la voie orale.
L'altération de la fonction des récepteurs bêta-2 par l'inflammation peut être à l'origine de la diminution de l'effet bronchodilatateur en cas de crise grave. Ceci peut être prévenu par une corticothérapie précoce en cas d'exacerbation afin de réduire l'inflammation et de restaurer la fonction des récepteurs bêta-2.
Interactions Médicamenteuses et Effets Indésirables
L'hypokaliémie induite par un agoniste bêta 2 peut être accentuée par un traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des corticoïdes et des diurétiques. L'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie chez les patients traités par la digoxine. De plus, une hypoxie peut aggraver les effets de l'hypokaliémie sur le rythme cardiaque.
Les effets indésirables les plus fréquents sont : tremblements des extrémités, palpitations ou tachycardie pour les bêta-2 stimulants, et candidose oropharyngée ou raucité de la voix pour les corticoïdes inhalés. Comme tous les traitements en inhalation, BRONCHODUAL peut engendrer des symptômes d'irritation locale.
Surveillance des Effets
Dans le contexte de crises d'asthme sans critère de gravité, la surveillance des effets indésirables des bêta-2 mimétiques inhalés est fondée sur les données de l'interrogatoire. La tolérance du traitement bronchodilatateur est essentiellement évaluée par la mesure de la fréquence cardiaque, à la recherche d'une tachycardie. Le contrôle de la maladie est estimé par les données de l'interrogatoire : le nombre de crises, l'existence de symptômes diurnes et nocturnes, la consommation quotidienne de bronchodilatateurs, le retentissement sur l'activité physique, les valeurs du débit expiratoire de pointe.
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Association avec l'Ipratropium
Le bromure d'ipratropium est un ammonium quaternaire possédant des propriétés anticholinergiques. Il inhibe le réflexe vagal en antagonisant l'action de l'acétylcholine. L'association de bromhydrate de fénotérol et de bromure d'ipratropium (BRONCHODUAL) permet d'agir simultanément sur les deux voies de la régulation neurovégétative du tonus bronchique. Leur action spasmolytique est complémentaire et il apparaît une synergie fonctionnelle.
Effets Indésirables et Précautions
En raison de l'activité anticholinergique de l'ipratropium, la projection accidentelle de ce médicament dans l'œil provoque une mydriase par effet parasympatholytique. Comme avec les autres médicaments inhalés, BRONCHODUAL peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Les patients doivent être informés de la survenue possible d'effets indésirables à type de sensations vertigineuses, tremblements, troubles de l'accommodation, mydriase et vision trouble au cours du traitement par BRONCHODUAL. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine.
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