Introduction
La mini-puberté est une phase physiologique transitoire qui survient chez le nouveau-né, caractérisée par une activation temporaire de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Cette période est marquée par une production d'hormones sexuelles, notamment l'hormone anti-müllérienne (AMH), l'œstradiol (E2) et la testostérone (T). Bien que conservée chez les mammifères, le rôle précis de cette phase reste un sujet d'étude. Cet article explore les normes d'AMH et de testostérone chez les nourrissons de sexe féminin pendant la mini-puberté, ainsi que les implications potentielles sur la fonction reproductive et la fertilité à long terme.
La Mini-Puberté : Une Phase d'Activation Hormonale Précoce
Peu de personnes le savent, mais chaque nouveau-né traverse la mini-puberté. Juste après la naissance donc, ce phénomène tout à fait physiologique correspond à une « phase d’activation temporaire de l’axe qui relie cerveau et organes génitaux (l’axe gonadotrope) », décrit l’Inserm. Durant cette phase, une production précoce d’hormones LH et FSH responsables du fonctionnement des gonades (ovaires et testicules) se produit.
Immédiatement après la naissance, les taux de stéroïdes sexuels et d'hormone anti-müllérienne (AMH) produits par l'ovaire sont similaires, voire supérieurs, à ceux des femmes adultes. Le laboratoire du partenaire 1 et d'autres laboratoires ont montré que les niveaux de gonadotropines hypophysaires, d'œstradiol ovarien (E2), de testostérone (T) et d'hormone anti-müllérienne (AMH) sont similaires, voire même plus élevés pendant la mini-puberté (premiers mois après la naissance chez la fille) qu'à l'âge adulte.
La conservation de ce processus physiologique chez les mammifères, des rongeurs à l'Homme, soutient l'idée qu'il joue un rôle physiologique essentiel, mais sa signification reste inconnue. Sur la base d'observations suggérant un rôle clé de l'ovaire avant la puberté pour la mise en place de la fonctionnalité de l'HPO, et en particulier pour l'ovulation à chaque cycle sexuel et le comportement reproducteur, notre hypothèse est que la mini-puberté est essentielle à la programmation de la fonction reproductive et de la fertilité féminine.
Normes d'AMH et de Testostérone chez la Fille pendant la Mini-Puberté
Chez les petites filles, « les taux de stéroïdes sexuels et d’hormone anti-müllérienne (AMH) produits par l’ovaire sont similaires, voire supérieurs, à ceux des femmes adultes », indique l’Agence nationale de la Recherche (ANR).
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Pendant la mini-puberté, les ovaires des nourrissons de sexe féminin produisent des quantités importantes d'AMH, de testostérone et d'œstradiol. Ces niveaux hormonaux sont comparables, voire supérieurs, à ceux observés chez les femmes adultes en âge de procréer. Cette production hormonale intense est une caractéristique distinctive de la mini-puberté et suggère un rôle important dans le développement et la maturation du système reproducteur féminin.
Rôle Potentiel de la Mini-Puberté dans la Programmation de la Fertilité Féminine
L'hypothèse principale est que la mini-puberté joue un rôle essentiel dans la programmation de la fonction reproductive et de la fertilité féminine. Plus précisément, on pense que l'action des stéroïdes sexuels et de l'AMH pendant cette période influence des facteurs déterminants de la fertilité, tels que la puberté, la cyclicité sexuelle, les comportements reproducteurs, ainsi que les modifications génétiques et épigénétiques survenant dans les neurones hypothalamiques impliqués dans la reproduction.
Dans ce contexte, les objectifs de ReproFun sont d'étudier l'action des stéroïdes sexuels et de l'AMH au moment de la mini-puberté sur des facteurs déterminants de la fertilité féminine, c'est-à-dire la puberté, la cyclicité sexuelle, les comportements reproducteurs, ainsi que les modifications génétiques et épigénétiques survenant dans les neurones hypothalamiques impliqués dans la reproduction.
Modèles Murins pour l'Étude de la Mini-Puberté
L'un des défis de ce projet réside dans l'utilisation de modèles expérimentaux pertinents pour répondre à ces questions. Les modèles murins utilisés dans ReproFun permettent une suppression réversible de l'activité ovarienne, de manière contrôlée dans le temps. Ces modèles, obtenus par approches pharmacologiques, se caractérisent soit par la diminution globale de l'activité endocrine ovarienne induite par un antagoniste du GnRHR (modèle 1), soit par le blocage spécifique des voies de l'oestradiol (modèle 2) ou de la testostérone (modèle 3), à la mini-puberté. La plupart de ces modèles ont été établis et caractérisés dans le laboratoire du partenaire 1.
Le modèle 1 permet d'étudier le rôle de l'activité endocrine de l'ovaire au moment de la mini-puberté et de préciser les rôles respectifs de l'AMH, de la T et de l'E2 grâce à la supplémentation des souris par chacune de ces hormones. En complément, les modèles 2 et 3 affinent l'analyse de l'action de l'œstradiol et de la testostérone pendant la mini-puberté.
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Méthodes d'Analyse de la Fonction Reproductive
Les méthodes suivantes sont utilisées:
- Détermination du début de la puberté par le suivi quotidien de l'ouverture vaginale, la détection des premiers œstrus et diestrus sur frottis vaginaux quotidiens, et l'analyse morphométrique des ovaires pour détecter la 1ère ovulation.
- Évaluation des cycles oestriens par frottis vaginaux quotidiens chez des femelles adultes.
- Test de la capacité reproductive (délai de conception, nombre de portées, taille de la portée) par accouplement continu des femelles avec des mâles WT pendant 12 mois. Ces paramètres sont complétés par l'analyse des ovaires pour évaluer la croissance folliculaire et l'ovulation, et par la mesure des taux sériques de différentes hormones témoignant de la fonction HPO (LH, FSH, E2, progestérone, collaboration Dr F. Giton, IMRB, Créteil).
- Activité de l'hypothalamus, par l'analyse du nombre de neurones immunoréactifs à la GnRH et à la kisspeptine dans l'aire préoptique et RP3V, la densité de fibres dans l'ARC et les appositions de fibres de kisspeptine aux corps cellulaires de la GnRH chez les femmes prépubères et adultes sur des coupes cérébrales (immunofluorescence, microscopie confocale).
- Comportement sexuel: les souris naïves et sexuellement expérimentées sont analysées pour leur préférence olfactive et de partenaire, leur posture de lordose, en présence de mâles sexuellement expérimentés.
- Comportement maternel: les mères sont analysées pour les comportements d'allaitement, liés au nid et autodirigés.
Impact de la Suppression de l'Activité Ovarienne pendant la Mini-Puberté sur la Longévité Reproductive
Les données du projet ReproFun font ressortir un résultat tout à fait inattendu: la suppression de l’activité gonadotrope hypophysaire, et donc de l’activité ovarienne globale, spécifiquement au moment de la mini-puberté entraînerait un allongement de la vie reproductive chez la souris femelle. L’étude des mécanismes en jeu suggère que cette « longévité » reproductive n’est pas due à un ralentissement du vieillissement ovarien, mais plutôt au ralentissement du vieillissement hypothalamique. Le vieillissement «central« est considéré comme étant la cause principale de la sénescence reproductive chez les rongeurs, mais on ne connaît pas les mécanismes qui le déclenchent.
Variations du Développement Génital (VDG) et Importance d'une Prise en Charge Multidisciplinaire
La question d’une variation du développement génital (VDG) se pose le plus souvent en salle de naissance, devant la découverte d’organes génitaux atypiques comme un hypospade postérieur/proximal/pénoscrotal, isolé ou associé à une petite verge, et/ou des testicules non palpés chez un enfant d’aspect plutôt masculin, une clitoromégalie chez un nourrisson ayant un phénotype plutôt féminin, devant la palpation de gonades chez un nouveau-né au phénotype féminin ou devant l’impossibilité de déterminer le sexe par l’examen clinique. Dans tous les cas, pour les parents, la découverte d’organes génitaux atypiques chez un nouveau-né est une situation très déstabilisante psychologiquement. Le contact avec un centre expert doit être rapide pour accompagner la prise en charge.
La loi de bioéthique de 2021 et un arrêté de bonnes pratiques opposable précisent la prise en charge de ces enfants. Tous les enfants porteurs de VDG et leurs parents doivent bénéficier d’une prise en charge multidisciplinaire dans des centres experts maladies rares dédiés (DEV GEN, CRESCENDO et PGR). La prise en charge des enfants porteurs de variations du développement génital à la maternité nécessite le recours téléphonique rapide à un collègue expert, pour ne pas perdre de temps et éviter l’errance diagnostique. La prescription d’examens biologiques adaptés permet en général de faire un diagnostic et un choix de sexe rapides. L’accompagnement psychologique des parents est indispensable.
Orientation Clinique et Stratégie Paraclinique en Cas de VDG
Lorsqu’une gonade est palpée, c’est en général un testicule. La recherche du gène SRY par FISH ou PCR doit être immédiate et permet une orientation diagnostique rapide, en quelques heures (hors week-end). Le résultat du caryotype arrivera secondairement, en plusieurs semaines. Le dosage de la 17OH-progestérone (ne pas attendre le résultat du dépistage néonatal généralisé) est primordial car il dépiste les variations du développement génital en rapport avec des déficits enzymatiques dont l’insuffisance surrénalienne qui peut engager le pronostic vital.
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L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est le premier diagnostic à éliminer. Aucune gonade n’est palpée (ovaires). Le traitement de l’insuffisance surrénalienne est vital, et sera débuté en cas de 17OHP élevée, en lien avec le centre expert, si l’enfant et sa mère ne sont pas transférés. La perte de sel clinique survient après 5-7 jours de vie. Le traitement initial comprend l’hydrocortisone, la fludrocortisone et du sel. L’éducation thérapeutique est indispensable, en particulier pour prévenir les épisodes d’insuffisance surrénalienne aiguë.
Si l’HCS est éliminée (17OHP normale), le diagnostic de VDG ovotesticulaire 46,XX doit être évoqué. C’est une situation rare où du tissu testiculaire (tubes séminifères) et du tissu ovarien (follicules) sont présents dans les gonades.
Les causes de virilisation d’un foetus féminin par sa mère sont exceptionnelles. Des signes d’hyperandrogénie sont présents chez la mère pendant la grossesse, et les signes de virilisation disparaissent chez le nouveau-né après la naissance. Quand la testostérone et l’AMH sont basses, le diagnostic à évoquer est celui de défaut précoce de développement du testicule (dysgénésies gonadiques). Souvent, des dérivés müllériens ont persisté (utérus, vagin). Quand la sécrétion de testostérone est normale ou élevée, le diagnostic le plus fréquent est un trouble de la sensibilité à la testostérone. Les défauts de la synthèse de la testostérone sont plus rares, l’AMH y est normale.
Des anomalies chromosomiques peuvent être associées à des VDG, comme la mosaïque 45,X/46,XY.
Conclusion
La mini-puberté est une phase cruciale du développement infantile caractérisée par une activité hormonale intense, avec des niveaux d'AMH et de testostérone comparables à ceux de l'âge adulte chez les filles. Les recherches actuelles suggèrent que cette période pourrait jouer un rôle déterminant dans la programmation de la fonction reproductive et de la fertilité féminine à long terme. Les études menées sur des modèles murins visent à élucider les mécanismes par lesquels les hormones produites pendant la mini-puberté influencent le développement des circuits neuronaux et la maturation du système reproducteur. La compréhension de ces processus pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de prévention et de traitement des troubles de la fertilité.
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