Introduction
Le rôle du placenta, en particulier celui du trophoblaste, pendant la grossesse normale et pathologique, est un domaine de recherche en pleine expansion. Les découvertes récentes concernant la biologie du trophoblaste offrent de nouvelles perspectives sur le diagnostic et le traitement des troubles d'origine placentaire.
Le Trophoblaste : Définition et Différenciation
Une semaine après la fécondation, le blastocyste, après avoir épuisé ses réserves nutritives, se différencie en deux structures principales : le bouton embryonnaire et le trophoblaste. Le trophoblaste est un feuillet de cellules périphériques qui entoure l'embryon. Il forme un groupe de cellules qui constituent la couche externe du blastocyste. Doublé d'une lame de mésoblaste extra-embryonnaire, le trophoblaste fournit le chorion, des nutriments à l'embryon et se développe comme une partie importante du placenta. Au troisième mois de la gestation, il prend le nom de placenta.
Le trophoblaste établit une interface avec l'organisme maternel par un processus d'implantation, formant ainsi le placenta, une structure essentielle au développement fœtal pendant la gestation. Le placenta humain se caractérise par une invasion majeure du trophoblaste, qui le conduit au contact direct avec le sang maternel (placentation hémochoriale), ainsi que par l'intensité et la spécificité de ses fonctions hormonales.
Structure du Placenta Humain et du Trophoblaste
Le placenta humain est de type villeux. L'unité structurale et fonctionnelle du placenta, la villosité choriale, est en place dans sa structure définitive dès la troisième semaine après la fécondation. Cette villosité est constituée d'un axe mésenchymateux, où se développent les vaisseaux fœtaux par angiogenèse et vasculogenèse intenses, et est bordée par le trophoblaste. Les villosités peuvent être ancrées dans l'utérus maternel ou flotter dans la chambre intervilleuse.
Trophoblaste Extra-villeux : Invasion et Migration
Le trophoblaste extra-villeux est invasif et pénètre profondément dans la muqueuse utérine, jusqu'au tiers supérieur du myomètre. À la base des villosités crampons, les cytotrophoblastes extra-villeux sont initialement prolifératifs et groupés en colonnes. Ensuite, ils perdent leur caractère prolifératif et migrent, envahissant l'endomètre maternel en interagissant avec les cellules déciduales et les cellules immunocompétentes intra-déciduales, comme les macrophages et les cellules NK (Natural Killer).
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Le non-rejet des cytotrophoblastes par les cellules de l'organisme maternel est lié à la présence d'antigènes de classe 1 particuliers (HLA-G) à leur surface et à la sécrétion de nombreuses cytokines et facteurs immunomodulateurs. Les cytotrophoblastes extra-villeux invasifs poursuivent leur migration dans la décidue et le premier tiers du myomètre, réalisant l'invasion interstitielle. Ils terminent leur migration interstitielle en se différenciant en cellules géantes bi-trinucléées.
Bouchons Trophoblastiques et Invasion Artérielle
Un aspect crucial de l'invasion trophoblastique est l'envahissement des artères spiralées utérines par voie endo et périvasculaire dans leur tiers supérieur. Cela conduit à la formation de bouchons trophoblastiques obturant ces artères, jouant un rôle fondamental. Pendant le premier trimestre de la grossesse, ces bouchons ne laissent passer dans la chambre intervilleuse qu'un infiltrat sanguin dépourvu d'éléments figurés, protégeant ainsi l'embryon de taux trop élevés d'oxygène à ces étapes critiques du développement.
L'invasion trophoblastique artérielle est essentielle car elle permet la transformation de la tunique élastique artérielle en une paroi fibreuse atone, offrant peu de résistance au flux sanguin maternel. Après la disparition progressive des bouchons trophoblastiques, l'arrivée du sang maternel dans la chambre intervilleuse se fait sans résistance.
Trophoblaste Villeux : Syncytiotrophoblaste et Cytotrophoblaste
Les cellules trophoblastiques villeuses forment une couche de cellules mononucléées prolifératives, les cytotrophoblastes. Ces cellules se différencient par fusion cellulaire en un syncytiotrophoblaste, recouvrant l'ensemble des villosités. Le syncytiotrophoblaste se régénère tout au long de la grossesse par fusion et différenciation des cellules cytotrophoblastiques sous-jacentes.
La progression apoptotique du syncytiotrophoblaste conduit à l'accumulation de noyaux condensés dans des fragments syncytiaux, libérés dans la circulation maternelle. Ces fragments sont à l'origine de 20 % de la présence d'ADN dit fœtal (mais en réalité trophoblastique) et de la totalité de l'ARN dit fœtal circulant. L'apoptose, associée ou non à une nécrose, est augmentée dans les pathologies de la grossesse d'origine placentaire, telles que la prééclampsie ou le retard de croissance intra-utérin.
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Le syncytiotrophoblaste présente à sa surface de nombreuses microvillosités, favorisant sa fonction d'échange.
Fonctions du Trophoblaste
Le trophoblaste joue un rôle essentiel dans plusieurs fonctions clés pendant la grossesse :
- Nutrition de l'embryon: Le trophoblaste alimente l'embryon en développement, lui fournissant les nutriments nécessaires à sa croissance.
- Formation du placenta: Le trophoblaste est un précurseur du placenta, l'organe vital qui assure les échanges entre la mère et le fœtus.
- Sécrétion hormonale: Le trophoblaste sécrète des hormones essentielles au maintien de la grossesse et à la régulation des fonctions maternelles.
Le Syncytiotrophoblaste : Un Tissu Endocrine Polarise Sexué
Le syncytiotrophoblaste est un tissu endocrine avec de nombreuses particularités. Son activité endocrine est fortement polarisée. De plus, le syncytiotrophoblaste, qui possède le même caryotype que le fœtus, est un tissu endocrine sexué. La masse du syncytiotrophoblaste semble plus importante dans les placentas avec un caryotype féminin, expliquant les taux légèrement plus élevés d'hormones d'origine syncytiotrophoblastique en cas de fœtus féminin.
Rétrovirus Endogènes et Morphogenèse Placentaire
Au cours de l'évolution, le génome humain a intégré de nombreuses séquences rétrovirales, représentant environ 8 à 10 % de celui-ci. Un grand nombre de ces séquences sont exprimées préférentiellement au niveau placentaire. Elles sont insérées en amont de certains gènes et impliquées dans la régulation de leur expression, comme pour l'expression de la leptine ou d'un facteur de croissance de la famille des IGFs.
Certaines séquences rétrovirales sont capables de coder pour la protéine d'enveloppe du rétrovirus. Par exemple, le rétrovirus FRD (codant pour sa glycoprotéine d'enveloppe, syncytine 2) a intégré le génome des primates il y a plus de quarante millions d'années, tandis que le rétrovirus HERV-W (codant pour la syncytine 1) a été inséré il y a environ vingt-cinq millions d'années. Ces protéines d'enveloppe rétrovirale semblent impliquées dans la morphogenèse placentaire et jouent un rôle direct dans la fusion cellulaire, étape limitante de la formation et de la régénération du syncytiotrophoblaste.
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Les protéines d'enveloppe rétrovirales fusogènes (syncytine 1 et syncytine 2) sont exprimées uniquement dans le trophoblaste, avec une expression spécifique pour chacune d'entre elles. La syncytine 1 est exprimée dans tout le trophoblaste, quel que soit sa voie de différenciation, tandis que la syncytine 2 est exprimée uniquement dans quelques cytotrophoblastes villeux. Leur action fusogène est liée à leur interaction avec des récepteurs membranaires distincts pour chacune d'entre elles. La syncytine 2 semble également posséder une action immunomodulatrice.
L'Oxygène et le Développement du Trophoblaste
L'accumulation d'oxygène dans l'atmosphère terrestre a été une étape essentielle dans l'évolution. La pression partielle d'oxygène dans l'utérus au moment de l'implantation est faible dans de nombreuses espèces animales, aux alentours de 15 à 18 mm de mercure dans l'espèce humaine. Ces conditions favorisent le développement embryonnaire préimplantatoire et minimisent la production de radicaux libres dérivés de l'oxygène, hautement tératogènes.
En raison de la présence des bouchons trophoblastiques, la pression d'oxygène dans l'espace intervilleux au premier trimestre de la grossesse est d'environ 20 mm de mercure, tandis qu'au niveau de la décidue, elle avoisine 60 mm de mercure. À ce stade, le trophoblaste utilise des voies métaboliques phylogénétiquement anciennes, notamment des hydrates de carbone, produisant de grandes quantités de polyols tels que le sorbitol, le ribitol et l'érythritol. Ces sucres non phosphorylés permettent la production de NAD+ à partir de NADH, à l'origine d'une glycolyse sans accumulation de lactate.
Au cours du premier trimestre de la grossesse, cet environnement faible en oxygène favorise le développement placentaire en stimulant l'angiogenèse et la prolifération des cytotrophoblastes. La disparition progressive des bouchons trophoblastiques augmente significativement les pressions intraplacentaires d'oxygène. C'est à ce stade qu'apparaissent au sein du trophoblaste les enzymes antioxydantes telles que les superoxydes dismutases à Cuivre Zinc ou à Manganèse.
Il est important de noter que les pathologies placentaires qui caractérisent le retard de croissance intra-utérin et la prééclampsie sont liées aux fluctuations de l'oxygénation en rapport avec les constrictions spontanées des artères spiralées non remaniées, ayant conservé une couche musculaire lisse, plus qu'à une hypoxie seule. En effet, le développement placentaire est normal au cours de la grossesse se déroulant en altitude. Ces fluctuations en oxygène inhibent la formation du syncytiotrophoblaste en bloquant, via les protéines d'enveloppes rétrovirales, la fusion trophoblastique et accélèrent son apoptose. Les fragments syncytiaux libérés en grand nombre dans la circulation maternelle induisent alors une inflammation globale de l'arbre vasculaire maternel, à l'origine des signes systémiques de la prééclampsie (hypertension et protéinurie).
Hormones Placentaires et Stéroïdogenèse
Le placenta humain est un organe endocrine extrêmement actif, sécrétant des hormones stéroïdiennes (progestérone, œstrogènes) et polypeptidiques en quantité beaucoup plus importante que chez les autres mammifères. Cependant, il est incomplet dans les mécanismes de la stéroïdogenèse. En effet, il est dépourvu du complexe enzymatique 17α-hydroxylase/17-20 lyase, nécessaire à la conversion de la prégnénolone en androgènes, substrat de la synthèse des œstrogènes. Cette étape est réalisée par les surrénales fœtales et maternelles, d'où le concept classique d'unité fœto-placentaire.
Au premier trimestre de la grossesse, ces hormones peptidiques sont sécrétées en grande quantité par le trophoblaste invasif et assurent, par des mécanismes autocrines et paracrines, la qualité de la placentation. Par exemple, le trophoblaste invasif sécrète une forme particulière d'hCG, hyperglycosylée, impliquée dans l'invasion trophoblastique et possiblement dans le remaniement vasculaire. De même, l'hormone de croissance placentaire, produit du gène GH-V exprimé spécifiquement dans le trophoblaste et qui diffère de l'hormone de croissance hypophysaire par 13 acides aminés, illustre l'évolution des fonctions hormonales placentaires au cours de la grossesse.
Au premier trimestre de la grossesse, la GH placentaire est produite essentiellement par le trophoblaste invasif et stimule, par un mécanisme autocrine, l'invasion trophoblastique, assurant la qualité de la placentation (invasion trophoblastique majeure et remaniement artériel). Au deuxième trimestre de la grossesse, sa production par le trophoblaste villeux endocrine devient prédominante et prend en charge le métabolisme maternel.
Implications Cliniques
Les dysfonctionnements du trophoblaste sont impliqués dans plusieurs complications de la grossesse, notamment :
- Prééclampsie : Un défaut initial de placentation, caractérisé par un défaut d'invasion trophoblastique et de remodelage des artères spiralées utérines, induisant une diminution de l'afflux sanguin maternel vers le placenta, est une étape clé dans la physiopathologie de la prééclampsie. Un terrain maternel prédisposé, incluant des facteurs génétiques et environnementaux modulés par les adaptations métaboliques à la grossesse, ainsi qu'un stress oxydant secondaire aux fluctuations des concentrations en oxygène, induisant un dysfonctionnement généralisé du syncytiotrophoblaste placentaire et la libération de fragments syncytiaux apoptotiques dans la circulation maternelle, contribuent également à cette pathologie.
- Retard de croissance intra-utérin (RCIU) : Les anomalies du développement placentaire, en particulier celles affectant le trophoblaste, peuvent entraîner un RCIU en limitant l'apport de nutriments et d'oxygène au fœtus.
- Maladies trophoblastiques gestationnelles (MTG): Les MTG sont un groupe de tumeurs rares qui se développent à partir du trophoblaste. Elles comprennent la môle hydatiforme (complète ou partielle), la môle invasive, le choriocarcinome, la tumeur trophoblastique du site d'implantation et la tumeur trophoblastique épithélioïde.
Trisomie 21 et Développement du Trophoblaste
La trisomie 21 (T21) est l'anomalie génétique viable la plus fréquente et la cause majeure de retard mental. Bien que le dépistage de la T21 fœtale repose en partie sur des marqueurs sériques maternels d'origine placentaire, telle que l'hCG (human chorionic gonadotropin) élevée, peu d'études ont été menées sur le développement placentaire dans cette aneuploïdie. Des études ont révélé un défaut de formation du syncytiotrophoblaste en cas de T21, ainsi qu'une anomalie de la cinétique d'expression des syncytines lors de la formation du syncytiotrophoblaste.
Facteurs de Transcription et Différenciation du Trophoblaste
Parmi les nombreux facteurs de transcription impliqués dans la régulation de la différenciation du trophoblaste humain, le PPAR (peroxysome proliferators activator receptor) gamma joue un rôle fondamental en modulant la différenciation du trophoblaste. Ce récepteur nucléaire, activé par des ligands lipidiques, est exprimé dans le placenta uniquement dans le trophoblaste. Son activation inhibe l'invasion trophoblastique.
Infections Virales et Trophoblaste
Le cytomégalovirus, de la famille des virus de l'herpès, utilise la machinerie cellulaire de son hôte pour échapper à la réponse immunitaire et faciliter sa réplication.
Fonction d'Échange Placentaire
La croissance fœtale est régulée essentiellement par l'apport nutritionnel au fœtus et est donc tributaire de la qualité du développement placentaire au centre des interactions entre la mère et le fœtus. La fonction d'échange est donc la fonction fondamentale du placenta. Elle implique divers mécanismes de transferts passifs, actifs ou facilités. La qualité de ces échanges entre la mère et le fœtus dépend surtout de la circulation du sang maternel dans la chambre intervilleuse et de l'intégrité de la surface d'échange trophoblastique.
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