L'atrésie des voies biliaires (AVB) est une maladie rare qui affecte les nouveau-nés et se manifeste par une obstruction des voies biliaires. Bien que la cause exacte reste inconnue, il est essentiel de comprendre les mécanismes, les symptômes et les options de traitement de cette pathologie, en particulier dans le contexte de la cholestase néonatale. Cet article vise à fournir des informations complètes sur l'AVB, les autres causes de cholestase chez l'enfant et les approches de prise en charge.
Cholestase de l’enfant : un défi diagnostique et thérapeutique
Les cholestases de l’enfant se distinguent par plusieurs caractéristiques :
- Leur présentation est souvent néonatale.
- Elles ont une origine volontiers génétique.
- Elles sont graves, représentant 80% des indications de transplantation hépatique chez l’enfant.
- Elles sont souvent méconnues des hépatologues d’adultes.
Il est donc crucial de mieux connaître les particularités de ces maladies et de transmettre des informations spécifiques aux hépatologues d’adultes.
Atrésie des Voies Biliaires : une obstruction acquise
L'atrésie des voies biliaires (AVB) est la cause la plus fréquente de cholestase néonatale, représentant environ 50% des cas (1 cas sur 15 000 à 20 000 naissances). Elle constitue également la principale indication de transplantation hépatique chez l’enfant. L'AVB est le résultat d’une oblitération acquise, de cause inconnue, ante ou immédiatement post-natale, des voies biliaires. Dans la majorité des cas, l'ensemble des voies biliaires est touché.
Mécanismes et facteurs de risque
Bien que la cause exacte de l'AVB reste inconnue, des mécanismes immuno-inflammatoires dirigés contre les voies biliaires sont probablement impliqués. Une origine génétique complexe peut également être évoquée. Un cas de « transmission » de la mère à son enfant a été rapporté, mais cela reste exceptionnel. Dans environ 10 à 15% des cas, un syndrome malformatif associé est présent, rentrant dans le cadre d’un syndrome de polysplénie.
Lire aussi: Tout savoir sur le test de trisomie pendant la grossesse
Diagnostic
Le diagnostic est généralement établi à l'âge de 2 à 6 semaines, face à une cholestase, un ictère, une acholie et éventuellement une cholurie et une hépatomégalie. Parfois, des hémorragies induites par une carence en vitamine K peuvent être observées. Les signes biochimiques de la maladie incluent une hyperbilirubinémie conjuguée, associée à une augmentation de gamma-glutamyltransférase (GGT).
L'évaluation préopératoire peut comprendre :
- Une échographie abdominale
- Une scintigraphie hépatobiliaire
- Une biopsie hépatique percutanée
- Une cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE)
- Une cholangiopancréatographie par résonance magnétique (CPRM)
Prise en charge et pronostic
Une intervention correctrice, l'intervention de Kasaï, consistant à anastomosant une anse intestinale (hépatoportoentérostomie) ou la vésicule biliaire (hépatoportocholécystostomie) au hile du foie, peut permettre un rétablissement du flux biliaire. Si cette intervention chirurgicale est faite avant l’âge de 30 jours, on peut espérer un allongement de la survie avec le foie natif. Cependant, le plus souvent, une transplantation hépatique est nécessaire dans l’enfance.
Environ 20% des enfants ayant bénéficié de l’intervention de Kasaï sont en vie avec leur foie natif à l’âge de 20 ans, et seulement moins de 10% ont une bilirubinémie normale. Même en cas de rétablissement du flux biliaire, une cirrhose existe dans presque tous les cas en raison de l’atteinte associée des voies biliaires intrahépatiques.
Les principaux facteurs de pronostic de survie à court et à long terme après la chirurgie sont :
Lire aussi: Interruption de Grossesse : Trisomie 21
- L'âge au moment de la chirurgie
- Le type d'atrésie biliaire
- L'expérience du centre
Complications à long terme
Les jeunes adultes atteints d'AVB sont exposés aux complications générales des cirrhoses, à la réapparition secondaire d’un ictère, à des cholangites bactériennes qu’il faut savoir reconnaître et traiter sans retard par une antibiothérapie visant les germes digestifs (translocation bactérienne intestinale), et à une éventuelle nécrose aiguë ischémique du foie qui peut être favorisée par une ponction d’ascite à visée évacuatrice, qu’il faut éviter. Une transplantation hépatique est souvent nécessaire à l’âge adulte. Parmi les complications possibles, les plus courantes sont la cholangite, l'hypertension portale et la détérioration continue de la fonction hépatique avec la cirrhose, conduisant au stade terminal de l'insuffisance hépatique. Une transplantation hépatique précoce est nécessaire dans environ 50 % des cas.
Syndrome d’Alagille : une maladie génétique multisystémique
Le syndrome d’Alagille représente 10 à 15% des causes de cholestase néonatale (1 cas sur 100 000 naissances). Il est caractérisé par l’association de cinq critères majeurs :
- Un faciès particulier (front bombé, petit menton pointu, hypertélorisme)
- Un embryotoxon postérieur
- Des anomalies vertébrales à type de vertèbre en aile de papillon
- Une sténose périphérique des branches de l’artère pulmonaire
- Une cholestase chronique due à une paucité des voies biliaires interlobulaires
Le diagnostic est posé sur l’association d’au moins trois des cinq critères. D’autres signes dits « mineurs » sont rapportés au cours du syndrome d’Alagille, le plus fréquent étant l’atteinte rénale (tubulopathie, mésangiolipidose).
Génétique
Le syndrome d'Alagille est une maladie génétique rare due dans la très grande majorité des cas à une mutation du gène JAG1, localisé sur le chromosome 20 ou, beaucoup plus rarement, à une mutation du gène NOTCH2, localisé sur le chromosome 1. Ces gènes sont impliqués dans le développement de nombreux organes, qui peuvent donc être affectés. La transmission se fait sur un mode autosomique dominant et l’expression phénotypique est variable. Des mutations des gènes JAG1 ou NOTCH2 ont été identifiées chez plus de 90% des patients. Dans 2/3 des cas, les mutations sont sporadiques. Un diagnostic anténatal moléculaire est maintenant disponible. Il est important de proposer un conseil génétique aux jeunes adultes porteurs d’une mutation afin de les informer des risques de transmission à leur future descendance.
Evolution et prise en charge
L’évolution vers la cirrhose n’est pas constante et peut apparaître à partir de l’adolescence. Une transplantation hépatique plus précoce peut aussi être indiquée, le plus souvent en cas d’ictère persistant depuis la naissance associé à des xanthomes, un prurit sévère, des fractures osseuses, un retard de croissance staturale et/ou une qualité de vie très médiocre. Il est important de dépister/surveiller une atteinte rénale et la survenue d’une hypertension artérielle systémique. Les patients atteints de syndrome d’Alagille ont une propension hémorragique qui est peut être en lien avec une thrombopathie secondaire à l’hypercholestérolémie présente dans ce syndrome ou avec l’anomalie génétique, et qui peut compliquer des gestes invasifs ou des traumatismes mineurs.
Lire aussi: Diagnostic de la trisomie 21
Cholestases Intrahépatiques Progressives Familiales (PFIC)
Les maladies du foie regroupées sous l’appellation de Cholestases Intrahépatiques Progressives Familiales (PFIC) correspondent à un groupe hétérogène d’entités, initialement reportées sous le nom de Maladie de Byler, qui représentent 10% à 15% des causes de cholestase néonatale (1 cas sur 100 000 naissances) et qui ont été récemment démembrées. Il s’agit d’une cholestase de transmission autosomique récessive, d’origine hépatocellulaire et évoluant vers l’insuffisance hépatocellulaire souvent avant l’adolescence.
Types de PFIC
- PFIC1 et PFIC2 : La cholestase est caractérisée par un début souvent néonatal, un prurit féroce, et une activité sérique toujours normale de la gamma-glutamyl transférase (GGT). La PFIC1 s’accompagne d’un cortège de signes extrahépatiques (petite taille, surdité, diarrhée chronique, atteinte pancréatique externe) qui apparaissent avec le temps et/ou s’aggravent après transplantation hépatique. La PFIC1 est due à une mutation du gène ATP8B1 codant la protéine FIC1, qui est une flippase canaliculaire des aminophospholipides. La PFIC2 est due à une mutation du gène ABCB11 qui code le transporteur canaliculaire BSEP impliqué dans la sécrétion biliaire des acides biliaires.
- PFIC3 : Par opposition aux 2 premières, la PFIC3 débute souvent plus tard, dans les premières années de vie, et est souvent compliquée par l’apparition d’hypertension portale et d’insuffisance hépatocellulaire plus tardive. Elle est caractérisée par un prurit inconstant et modéré, une activité sérique élevée de la GGT et une prolifération ductulaire. La PFIC3 est due à une anomalie du gène ABCB4 qui code une floppase canaliculaire responsable de la sécrétion biliaire de la phosphatidylcholine.
Diagnostic et traitement
Un diagnostic moléculaire anténatal des PFIC est possible. Le traitement de référence reste la transplantation hépatique, mais certains enfants atteints de PFIC peuvent bénéficier d’un traitement par l’acide ursodésoxycholique ou d’une dérivation biliaire externe. Dans l’avenir, des thérapies innovantes comme la pharmacothérapie ciblée, la thérapie cellulaire ou génique permettront peut être de surseoir à la transplantation hépatique. Les quelques enfants qui ont atteints l’âge adulte sans avoir été transplantés pourront peut être en bénéficier.
Après transplantation hépatique pour une PFIC1, une stéatose massive peut apparaître et représenter une indication à une retransplantation à l’âge adulte, mais la petite taille persiste et la stéato-hépatite peut récidiver sur le nouveau greffon. Après transplantation pour une PFIC2, il peut apparaître une cholestase ressemblant à la maladie initiale. Cela est du à une allo-immunisation du receveur contre la protéine BSEP du donneur. Cette complication grave doit aussi être dépistée à l’âge adulte et doit faire partie de la surveillance post-transplantation des patients transplantés pour une PFIC2.
Surveillance à l'âge adulte
Chez les patients PFIC1-3 atteignant l’âge adulte sans avoir été transplantés, il est très important de faire un dépistage (alphafoetoprotéine, échographie hépatique) bi-annuel de tumeurs du foie (hépatocarcinome, cholangiocarcinome). La cholestase récurrente bénigne, de type 1, 2, ou 3, est due à des mutations bialléliques beaucoup moins sévères, des gènes des PFIC. Au plan génétique, un diagnostic moléculaire anténatal est disponible et un conseil génétique doit être proposé.
Déficits de synthèse des acides biliaires primaires
Les déficits de synthèse des acides biliaires primaires sont des maladies de transmisssion autosomique récessive qui étaient confondues avec les PFIC et représentent maintenant des entités bien caractérisées sur le plan clinique et moléculaire. Deux déficits enzymatiques principaux de la voie de synthèse des acides biliaires primaires à partir du cholestérol (déficits en 3ß-hydroxy-C27-stéroïde déshydrogénase/isomérase et D4-3-oxo-5ß réductase), transmis sur un mode autosomique récessif et responsables de cholestase chronique, ont été décrits de la période néonatale à l’âge adulte. Le plus fréquent est le déficit en 3ß-hydroxy-C27-stéroïde déshydrogénase/isomérase.
Diagnostic et traitement
Ces cholestases sont caractérisées par l’absence de prurit, une activité sérique normale de la gamma-glutamyl transférase, et un taux sérique effondré d’acides biliaires primaires. Le diagnostic est fait par l’analyse urinaire, en spectrométrie de masse, des métabolites anormaux des acides biliaires qui s’accumulent en amont du déficit enzymatique de la voie de synthèse des acides biliaires. L’analyse moléculaire confirme le diagnostic. La cholestase et l’atteinte hépatique sont secondaires à la fois à l’absence d’acides biliaires primaires indispensables à la formation et à la sécrétion de la bile, et à l’accumulation des acides biliaires atypiques en amont du déficit enzymatique.
Ces maladies relèvent d’un traitement par l’acide cholique qui permet d’atteindre l’âge adulte sans transplantation hépatique et de faire régresser la cirrhose. L’acide cholique est donné à dose physiologique. L’adaptation du traitement doit se faire en tenant compte des résultats de l’analyse des acides biliaires en spectrométrie de masse. Au cours de la grossesse, le traitement ne doit pas être interrompu puisqu’il est donné à dose physiologique. Il est important de rappeler que la compliance thérapeutique est primordiale, qu’une surveillance régulière est nécessaire, et que la consommation d’alcool est interdite ainsi que la prise d’aspirine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Conseils aux patients
Il est aussi utile de vérifier le taux d’anticorps protecteurs contre les virus des hépatites A et B, de discuter du type hormonal de contraception orale si elle est demandée, et de prévenir du risque potentiel d’accentuer la cholestase sous pilule contraceptive, particulièrement au cours des PFIC, et d’en détailler les signes annonciateurs (prurit, ictère). Il faut aussi rappeler qu’une grossesse est en théorie possible. Si elle est débutée chez une jeune femme prenant de l’acide ursodésoxycholique au long cours, le traitement doit être a priori poursuivi et en aucun cas il ne doit être arrêté sans prendre l’avis de l’hépatologue référent. Il faut organiser un conseil génétique pour expliquer les risques de transmission et la possibilité de diagnostic anténatal en cas de maladie génétique. Tout cela doit se faire au sein d’une filière de soins organisée par des équipes d’hépatologie pédiatrique et adulte. Le changement d’équipe doit être annoncé par le pédiatre trois ans à l’avance.
Autres causes de cholestase néonatale
Outre l'atrésie des voies biliaires, le syndrome d'Alagille, les PFIC et les déficits de synthèse des acides biliaires primaires, d'autres affections peuvent provoquer une cholestase néonatale :
- La mucoviscidose (fibrose kystique): Une maladie génétique multisystémique affectant principalement les poumons et le système digestif.
- Les troubles métaboliques héréditaires: Affectant le transport des acides aminés et de l’ammoniac. Chez les nouveau-nés, ils se manifestent par une cholestase, une hépatomégalie et un retard de croissance.
- Les maladies de stockage lysosomales: Un groupe hétérogène de maladies génétiques rares caractérisées par un déficit enzymatique provoquant l’accumulation de métabolites non dégradés dans de nombreux organes.
- Les troubles mitochondriaux: Inclus des anomalies dans la production énergétique cellulaire. Le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial entraîne des atteintes multi-organes, y compris le foie.
- Les troubles congénitaux de la glycosylation: Des maladies métaboliques rares caractérisées par des anomalies dans la modification des protéines par des sucres complexes, touchant plusieurs organes, y compris le foie.
- Le shunt porto-systémique congénital: Malformation vasculaire rare caractérisée par une communication anormale entre le système veineux portal et la circulation systémique.
- L'hémolyse: Destruction rapide des globules rouges.
Ressources et supports d'information
Face à la complexité des maladies rares, il est essentiel de disposer de ressources et de supports d'information adaptés. Des cartes urgences ont été créées par les centres de référence maladies rares et sous le pilotage de la DGOS, des Filières de Santé Maladies Rares en collaboration avec les associations de patients. Ces cartes nominatives comportent quatre volets et présentent les informations essentielles pour la prise en charge médicale d’urgence de la personne qui possède cette carte. La carte d’urgence est remplie et délivrée par les centres de référence et certains centres de compétences, couvrant la pathologie concernée. Le médecin traitant peut également demander un document vierge directement au centre de référence et le compléter lui-même s’il en a les compétences, ou bien solliciter un document déjà rempli auprès de ce même centre.
tags: #trisomie #21 #atrésie #des #voies #biliaires