Les anomalies chromosomiques, telles que les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que le syndrome de Turner, sont des conditions génétiques résultant d'altérations dans le nombre ou la structure des chromosomes. Ces anomalies peuvent avoir des conséquences significatives sur le développement et la santé des individus atteints. Cet article vise à fournir des informations détaillées sur ces syndromes, leurs causes, leurs caractéristiques cliniques, leur diagnostic et leur prise en charge.
Anomalies Chromosomiques: Généralités
Une cellule humaine diploïde possède 23 paires de chromosomes, soit un total de 46 chromosomes. Vingt-deux paires sont des autosomes, numérotées de 1 à 22, tandis que la 23ᵉ paire correspond aux chromosomes sexuels, X et Y (gonosomes). Le caryotype, qui est l'examen des chromosomes au microscope, permet d'observer ces 46 chromosomes.
Les aberrations chromosomiques peuvent se traduire par un nombre anormal de chromosomes (aneuploïdie) ou par des chromosomes remaniés (anomalies de structure). Les aneuploïdies peuvent concerner les autosomes et les chromosomes sexuels. Les aneuploïdies sont souvent létales à un stade très précoce du développement embryonnaire. Toutefois, certaines sont compatibles avec une grossesse évolutive, mais non viables, tandis que d'autres peuvent exceptionnellement être menées à terme, avec un pronostic sombre et un décès souvent avant le premier mois de vie (trisomies 18 et 13). Les trisomies 13, 18 et 21 sont les seules viables dans l'espèce humaine.
Anomalies de Nombre des Chromosomes
Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Ces anomalies (également appelées aneuploïdies) peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules) ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose pendant le processus qui aboutit à la formation des cellules reproductrices, soit lors des premières divisions mitotiques du zygote (ovule) après la fécondation. Le facteur de risque prédominant des anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé.
On parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire et de monosomie en cas de perte d'un des deux chromosomes d'une paire chromosomique. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13 et la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont très fréquentes et portent aussi bien sur l'X que sur l'Y : 47,XXX , 47,XXY , 47,XYY. Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance du fait, car probablement non viables avec un arrêt précoce de la grossesse. Concernant les chromosomes sexuels, la monosomie X est fréquente, responsable du syndrome de Turner.
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Anomalies de Structure des Chromosomes
Elles résultent de la survenue de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition, les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou plusieurs chromosomes (par exemple, les translocations). Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont habituellement pas d'effet phénotypique, à l'exception de la situation au cours de laquelle la cassure, en interrompant un gène, entraîne une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes anormaux, ce qui se traduira par la survenue d'avortements ou par la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales.
Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo, c'est-à-dire de façon accidentelle (délétions, translocations non équilibrées de novo, etc.) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21, ou syndrome de Down, est l'anomalie chromosomique la plus fréquente dans l'espèce humaine et la principale altération du caryotype à la naissance. Elle se caractérise par la présence de trois chromosomes 21 au lieu de deux. Cette anomalie peut avoir de nombreuses origines et se manifeste sous plusieurs formes, notamment la trisomie libre et homogène, la translocation, etc.
La trisomie 21 est à la fois l’anomalie chromosomique la plus courante à la naissance, et une pathologie dont l’espérance de vie est importante et grandissante. En France, en 1960, l'espérance de vie des personnes atteintes de trisomie 21 était de 9 ans. Aujourd'hui, elle dépasse 60 ans pour la moitié de ces patients. Les avancées de la médecine ont permis une meilleure prise en charge de ces enfants aux comorbidités multiples. Les progrès chirurgicaux ont amélioré la survie des patients porteurs de cardiopathie congénitale ou de malformation digestive, qui concernent plus de la moitié des patients à la naissance. La prise en charge de l’hypothyroïdie et de la sensibilité aux infections a également été essentielle.
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Origines de la Trisomie 21
Dans sa forme la plus courante, la trisomie 21 se caractérise par la présence de trois chromosomes 21. Généralement, l’origine de cette trisomie est une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21 et un gamète possédant deux chromosomes 21. Dans la très grande majorité des cas, l’anomalie est portée par l’ovocyte. En effet, le vieillissement des ovocytes est à l’origine d’anomalies méiotiques favorisant la survenue d’une trisomie.
Normalement, un gamète possède un seul chromosome 21. La présence de deux chromosomes 21 peut provenir d’une non-disjonction des chromosomes homologues (lors de la première division de méiose) ou des chromatides sœurs (lors de la seconde division de méiose). La trisomie 21 est alors dite libre et homogène. Libre, car il y a bien trois chromosomes 21, non liés à un autre chromosome, donc une formule à 47 chromosomes. Homogène, car l’ensemble des cellules du zygote porte la trisomie.
Il est possible de préciser ces origines. La trisomie 21 est la principale altération du caryotype à la naissance. Toutefois, sous le terme très général de trisomie 21, ou syndrome de Down, on regroupe en fait une multitude de cas différents, aussi bien par l’explication du phénotype (trisomie libre et homogène, translocation, etc.) que par la gravité du phénotype. Si la trisomie 21 est si importante en termes de nombre d’individus atteints, c’est parce que c’est l’une des rares anomalies chromosomiques viables. Un dépistage prénatal (échographies, analyses biochimiques, voire caryotype, etc.) est ainsi mené lors du suivi d’une grossesse.
Caractéristiques Cliniques
Les personnes porteuses de trisomie 21 présentent diverses caractéristiques :
- Morphologie : nuque large, visage de forme spécifique (d’où dérive le nom de « mongolisme » autrefois donné à la maladie).
- Malformations viscérales : cardiopathie, malformation digestive.
- Problèmes métaboliques.
- Retard mental : plus ou moins important.
Concernant la fertilité des hommes et femmes porteuses d’une T21, la littérature ancienne fait état d’une stérilité masculine, qui n’est absolument pas documentée et semble infirmée. Les femmes ont une fertilité normale.
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Diagnostic et Dépistage Prénatal
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge et leurs antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
Prise en Charge
Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical doit être mis en place en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications : troubles sensoriels, épilepsie, leucémies, pathologies auto-immunes et endocriniennes, vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre avec trois chromosomes indépendants, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et ainsi de d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18, ou syndrome d'Edwards, est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance et des malformations viscérales touchant tous les organes, dont le cœur dans plus de 90 % des cas, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida), le tube digestif, les reins et la face (fente labio-palatine).
Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. L'hypotonie et les difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
Caractéristiques Cliniques
Les enfants présentent une dysmorphie faciale avec micrognathie, implantation anormale des sourcils et parfois microcéphalie. Les malformations oculaires sont rares et consistent le plus souvent en des plis rétiniens dans le cadre d'une dysplasie rétinienne. Plus rarement, des colobomes choriorétiniens ou du nerf optique ont été rapportés.
Mosaïques
Les mosaïques représentent 5 % des observations de trisomie 18. Le tableau clinique est variable. Certains enfants ont un phénotype proche de la normale, sans dysmorphie ni retard mental et compatible avec une survie longue. D'autres ont un phénotype peu différent du syndrome d'Edwards complet.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13, ou syndrome de Bartholin-Patau, est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaires (microphtalmie), de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathie) et d'un retard psychomoteur très sévère.
Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. Les anomalies faciales sont variables. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Caractéristiques Cliniques
À l'extrême, la dysmorphie faciale réalise une cébocéphalie, avec un œil unique et malformé au bout d'un proboscis (trompe) à la place du nez. Le syndrome est connu des ophtalmologistes pour être la cause principale de la dysplasie rétinienne de Reese, qui constitue une forme particulière de persistance de la vascularisation fœtale où la rétine neurosensorielle, plissée, avec un aspect histologique en pseudo-rosettes multicellulaires (par opposition aux rosettes de Flexner-Wintersteiner), est séparée de l'épithélium pigmentaire et collée au vitré primitif en arrière du cristallin, réalisant un tableau de « pseudo-gliome ».
Il existe généralement une microphtalmie variable (de minime à extrême). Les autres atteintes oculaires possibles sont : opacités cornéennes, colobomes, cataractes, dysplasies des nerfs optiques.
Diagnostics Différentiels
Devant ce tableau, les diagnostics différentiels de la trisomie 13 sont la maladie de Norrie, le syndrome de Walker-Warburg et le syndrome de Meckel.
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner (ST), dont la fréquence est estimée à une fille née vivante sur 2000, est une dysgénésie gonado-somatique de phénotype féminin liée à l’absence complète ou partielle d’un chromosome X dans la totalité ou une partie des cellules. Dans sa description originale en 1938, Henry Turner décrivait chez sept femmes l’impubérisme, le cou palmé, le cubitus valgus et la petite taille.
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500 : son incidence à la conception est beaucoup plus élevée, mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse-couche au premier ou deuxième trimestre.
Seules les formes à révélation prénatale et postnatales précoces pourront être recensées par les registres de malformations congénitales. La prise en charge concerne en particulier la mise en place d'un traitement substitutif hormonal (tant pour la taille que pour le développement sexuel), la surveillance et le traitement des malformations éventuels et des troubles sensoriels visuels et auditifs fréquemment rapportés.
Circonstances de Diagnostic
Les circonstances de diagnostic sont variables selon la période considérée :
- En prénatal : la mise en évidence d'une hyperclarté nucale dans le cadre du dépistage chromosomique au premier trimestre, et surtout d'un hygroma colli, voire d'un œdème généralisé plus ou moins associé à des malformations cardiaques, conduit à proposer un caryotype fœtal.
- À la naissance : le diagnostic peut être proposé chez une petite fille présentant une petite taille, des œdèmes des mains et des pieds, ainsi que des malformations cardiaques et/ou rénales.
- Dans l'enfance : c'est le retard de croissance qui doit impérativement faire évoquer le diagnostic.
- À l'adolescence ou chez l'adulte : le diagnostic sera évoqué en cas d'impubérisme ou d'infertilité chez une femme de petite taille.
Caractéristiques Cliniques
Le diagnostic est classiquement évoqué devant la conjonction de traits dysmorphiques, d’une petite taille, d’une dysgénésie gonadique et d’un lymphœdème. Or l’expression clinique peut varier d’un volumineux hygroma kystique du cou dont la découverte échographique anténatale conduit généralement à l’interruption médicale de la grossesse à une petite taille isolée chez une fille sans autre disgrâce physique. C’est par une observation clinique plus attentive, aidée du caryotype plus systématique que l’on a élargi le spectre du ST à un plus grand nombre de mosaïques.
Les patientes atteintes n'ont qu'un chromosome X. Elles ont néanmoins une carence en œstrogènes et sont stériles. Il est constamment retrouvé une dysmorphie avec une micrognathie, une petite taille, un cou palmé, une implantation anormale des cheveux, des oreilles mal ourlées, un palais étroit, une poitrine large et un cubitus valgus. Mais d'autres anomalies congénitales du visage et des oreilles ont été rapportées.
L'âge osseux est retardé avec une diminution de la minéralisation osseuse. Il existe un risque accru de malformations cardiaques et urinaires. Enfin, ces patientes développent volontiers des infections de l'oreille moyenne, des pathologies cardiovasculaires (notamment une hypertension artérielle), hépatiques (élévation des enzymes hépatiques ou cirrhose du foie) ou endocriniennes (hypothyroïdie, diabète, etc.).
Les patientes ont des capacités intellectuelles normales et une aptitude verbale préservée.
Stigmates Turnériens
Les multiples stigmates turnériens peuvent être classés en fonction du mécanisme pressenti, en constatant que les pourcentages respectifs varient beaucoup selon les séries.
- Anomalies squelettiques : Elles suggèrent que le ST est une véritable dysplasie osseuse participant au déterminisme de la petite taille. Le cou peut être court par hypoplasie ou bloc des vertèbres cervicales, la tête paraissant enfoncée dans les épaules. Le thorax est bombé avec écartement des mamelons qui sont invaginés. Les quatrièmes métacarpiens et métatarsiens sont courts avec parfois une symbrachydactylie. Le cubitus valgus est souvent exagéré. Le rapport segment supérieur/segment inférieur du corps est modifié. Les radiographies montrent diverses anomalies des mains (signe d’Archibald), des genoux (signe de Kosowicz), une hypoplasie de l’épiphyse radiale inférieure en « casquette », et un aspect grillagé de la trame osseuse.
- Lymphœdème : Elle est probablement le résultat combiné de la dysplasie osseuse et de l’obstruction lymphatique fœtale.
- Dysmorphie faciale : Elle comprend l’orientation antimongoloïde des yeux, un épicanthus témoin du défaut de développement de l’étage moyen, un ptosis, un strabisme, une microrétrognathie, des dents de dimension réduite avec malocclusion et voûte du palais ogivale. L’oreille externe est à examiner en détail.
- Cou palmé : Le cou palmé en « tête de sphinx » est très évocateur. L’implantation basse des cheveux avec un aspect en trident sur la nuque peut être le seul stigmate du ST chez une fille de petite taille. Il permet un diagnostic précoce dans 20 % des cas. Par la suite, il peut laisser une cutis laxa . Il serait dû à un défaut de connexion lymphatico-veineuse.
- Malformations cardiovasculaires : Elles sont présentes dans un tiers des cas et contrairement au syndrome de Noonan, où les anomalies siègent sur la circulation pulmonaire, elles concernent la circulation systémique sous forme d’une sténose de l’isthme de l’aorte (10 %) qui, chez un nourrisson féminin, signifie presque à coup sûr un syndrome de Turner. La coarctation est la cause majeure d’hypertension artérielle. Elle peut être la cause de décès par hémorragie postopératoire et de la persistance d’une hypertension artérielle chez l’adulte. Le risque de dissection aortique ne concerne pas seulement l’adulte et peut être dépisté par l’échographie périodique de l’aorte.
- Malformations rénales : Elles sont révélées dans 25 à 30 % des cas par l’échographie systématique, car elles sont le plus souvent latentes. Le rein en « fer à cheval » est très caractéristique (7 % vs 1/600 à 1/800 dans la population générale), mais il y a aussi des ectopies, des malrotations, des duplications (8 %), des agénésies rénales (2,8 %), des anomalies vasculo-rénales causes d’hypertension artérielle dans 15 % des cas. La véritable uropathie du ST est la sténose de la jonction pyélo-urétérale (2,5 %).
- Anomalies cutanées : En plus de la cutis laxa , il faut surtout insister sur la valeur d’orientation de la constatation d’un grand nombre de nævi chez une fille de petite taille. L’attention a été attirée sur l’extension des nævi sous traitement par hormone de croissance, sans qu’apparaissent de signes de malignité. La propension aux cicatrices chéloïdes est aussi à prendre en considération.
- Troubles métaboliques : Elles consistent en une intolérance glucidique avec hyperinsulinémie par insulinorésistance en général latente et ne nécessitant pas de traitement, une fréquente adiposité, qui avec des vergetures et la petite taille peut faire évoquer à tort un hypercorticisme surrénalien.
- Troubles ORL : Elles sont trop souvent méconnues. Plus de la moitié des patientes ont eu pendant leur enfance de très nombreuses otites moyennes avec perforations, pose de drains et aérateurs, certaines ont même été opérées d’antro-mastoïdectomie, de tympanoplastie ou encore d’un cholestéatome. Rares sont celles qui gardent un tympan intact. La conséquence en est un déficit auditif intéressant la transmission entre 40 et 70 db dans un tiers des cas. Une atteinte de la perception intervenant secondairement est constatée une fois sur cinq. Cette hypoacousie est à l’origine de troubles du langage nécessitant une prise en charge orthophonique. Avec l’âge, se produit une perte progressive sur les hautes fréquences, comme par un vieillissement prématuré de l’oreille interne, nécessitant l’appoint d’une prothèse. Les troubles auditifs sont plus accentués avec un caryotype 45, X/46, X, iX (Xq). La déficience auditive est la conséquence du trouble dysembryogénétique du premier arc, petite mandibule, oreilles implantées bas, angulation excessive et dysfonction tubaire.
- Fonctions cognitives : Si les premières séries publiées associaient fréquemment la débilité mentale au ST, c’est probablement en raison de l’image dévalorisée transmise des parents à l’enfant et de la fréquente méconnaissance des troubles auditifs générateurs de difficultés langagières et scolaires. On sait maintenant qu’il n’en est pas ainsi. Dans le groupe des mosaïques, les tests d’habileté visuo-spatiale sont même corrélés au pourcentage de lymphocytes 45,X.
Taille et Fertilité
En l’absence de traitement, la taille finale spontanée est réduite dans toutes les séries de 20 cm par rapport à la population de référence. Il existe de très grandes différences individuelles. Dans la série française de ST traités par hormone de croissance recombinante, la taille moyenne obtenue atteint 150 cm, soit un gain de 8,5 cm, les limites extrêmes des tailles se situant entre 136 cm et 167 cm, soit encore un écart de 30 cm .
Le ST est caractérisé par la disparition rapide des ovocytes dans l’ovaire turnérien, réduit ensuite à l’état de bandelettes fibreuses, ce qui explique l’impubérisme et l’aménorrhée primaire, signes qui ne doivent pas être aujourd’hui l’occasion du diagnostic, car trop tardifs. Paradoxalement, la possibilité d’une puberté spontanée était connue avant l’utilisation de l’hormone de croissance recombinante dans 10 à 20 % des cas de mosaïques. Si la stérilité est habituelle, on connaît des cas de fertilité spontanée.
Corrélations Caryotype-Phénotype
Une certaine corrélation caryotype-phénotype a été notée jusqu’ici dans les anomalies de structure du chromosome X. Un chromosome X en anneau non inactivé par perte du centre d’inactivation du second chromosome X entraîne une dysmorphie faciale majeure et un important retard mental. Un isochromosome X augmente le risque de thyroïdite auto-immune et d’hypoacousie. Une délétion terminale des bras courts et long de l’X s’accompagne volontiers d’aménorrhée secondaire après une période plus ou moins longue de règles normales.
Diagnostic Prénatal et Screening
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes. Le test de dépistage des trisomies basé sur la présence d’ADN circulant, dérivant du placenta dans le sang maternel, a une excellente sensibilité. Jusqu’à récemment, le dépistage prénatal non invasif des anomalies chromosomiques reposait sur le dosage d’HCG et PAPPA dans le sérum maternel, combiné à la mesure de la clarté nucale. Le taux de faux positifs engendré était d’environ 5 % et le taux de détection compris entre 80 et 95 % en fonction de la stratégie de dépistage utilisée.
Depuis l’introduction du DPNI en 2011, la place du DPNI dans le dépistage prénatal a fait l’objet de nombreuses évolutions. Toutes les techniques de dépistage génétique ont un risque résiduel de faux négatif. Ce sont donc bien des techniques de dépistage et non de diagnostic comme seul l’établissement du caryotype fœtal après amniocentèse ou biopsie de trophoblaste peuvent le permettre.
De nombreuses interrogations éthiques concernent la possibilité de dépister un syndrome de Turner ou un syndrome de Klinefelter en anténatal sur l’ADN fœtal dans la circulation maternelle. Il est légitime de se demander en quoi il serait moins éthique de les dépister sur un test non invasif et de confirmer le diagnostic par amniocentèse, alors que ces anomalies sont mises en évidence quotidiennement lors de l’établissement du caryotype foetal, et que de nombreuses informations peuvent être apportées aux couples confrontés à ce diagnostic.
Les bénéfices potentiels du screening des anomalies des chromosomes sexuels sont nombreux : un diagnostic précoce peut permettre une prise en charge plus précoce et une meilleure prise en charge. Dans le cas d’un syndrome de Turner, l’administration de GH peut permettre d’’augmenter la taille finale ; l’identification d’une cardiopathie permet une prise en charge anténatale plus adaptée.
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