L'évaluation de l'impact des traitements anti-cancéreux sur la fertilité féminine est une question complexe et multifactorielle. Les dysfonctionnements ovariens sont liés aux agents alkylants en chimiothérapie et aux doses limites en curiethérapie ou en radiothérapie externe. Les conséquences sur l’utérus sont plus difficiles à évaluer. Des facteurs subjectifs complexifient les analyses de fertilité.
Impact des Traitements Anti-cancéreux sur la Fertilité Ovarienne
L'effet de la chimiothérapie sur les fonctions ovariennes dépend de l’âge de la patiente, de la drogue utilisée et de sa dose. Les agents alkylants sont les plus gonadotoxiques. L’utilité des agonistes de la GnRH dans la prévention de cette toxicité est en cours d’évaluation dans un essai de phase III européen. L’impact de la radiothérapie et/ou de la curiethérapie sur les ovaires dépend de l’âge de la patiente, de la dose reçue aux ovaires et de la combinaison éventuelle de la radiothérapie à une chimiothérapie.
Effets de l'Irradiation sur les Follicules Primordiaux
L’effet direct de l’irradiation externe sur les follicules primordiaux a été étudié chez la souris. Des doses d’irradiation de 0.1, 0.2 et 0.3 Gy réduisent le nombre total de follicules primordiaux selon un facteur corrélé à la dose d’irradiation. Ce phénomène explique qu’en cas d’irradiation avec une dose « importante », une ménopause post-thérapeutique immédiate ou très rapide peut être observée.
Influence de l'Âge et de la Dose d'Irradiation
Les résultats sur la préservation des fonctions endocrines de l’ovaire sont d’autant meilleurs que les patientes sont jeunes. Les patientes traitées avant vingt-cinq ans avaient un excellent taux de préservation des fonctions endocrines de l’ovaire. Ces résultats dépendent aussi des doses délivrées aux ovaires. Des patientes de moins de vingt-cinq ans peuvent tolérer des doses reçues aux ovaires de l’ordre de 8 à 10 Gy alors que des patientes de trente-cinq à quarante ans seront castrées avec des doses de l’ordre de 2 Gy.
La Transposition Ovarienne : Une Technique de Préservation
La transposition ovarienne (TO) est une technique chirurgicale simple qui consiste à placer les ovaires hors de leur situation anatomique et de les transposer dans les deux gouttières pariéto-coliques afin de les éloigner des sources d’irradiation éventuelles. Dans cette indication, historiquement la TO était associée à une colpohystérectomie élargie, c’est-à-dire à une chirurgie radicale ne permettant pas de préserver la fertilité ultérieure.
Lire aussi: Comprendre les fibromes pendant la grossesse
Efficacité de la Transposition Ovarienne
Dans différentes séries dans lesquelles le nombre de patientes traitées varie de 38 à 132 patientes, le taux de patientes ayant une préservation de leur fonction ovarienne après irradiation externe varie entre 50 et 72 %. Le taux de préservation des fonctions endocrines de l’ovaire après curiethérapie vaginale postopératoire est de 90 %.
Complications Possibles et Gestion
Les complications les plus fréquentes des transpositions ovariennes sont les kystes sur ovaires transposés. Ceux-ci sont dans la plupart des cas accessibles à un traitement médical (combinaison oestro-progestative par voie orale). La chirurgie sera réservée aux kystes compliqués et/ou résistants au traitement médical et aux kystes suspects de métastases ovariennes secondaires.
Indications et Limites de la Transposition Ovarienne dans les Cancers du Col Utérin
Ce risque de métastase sur ovaire transposé existe dans les cancers du col utérin, en particulier dans les adénocarcinomes ou dans les tumeurs > 2 cm et/ou ayant une dissémination extra-cervicale (ganglionnaire ou autre). Pour réduire au maximum ce risque, l’indication de TO se discute donc uniquement en cas de tumeur < 2 cm, sans atteinte ganglionnaire, paramètriale et (pour certains) sans embols. Ces patientes sont souvent traitées par chirurgie exclusive.
Lorsqu’il existe une indication d’irradiation post-opératoire dans un cancer du col utérin, c’est qu’il existe des facteurs pronostiques histologiques « défavorables » et il existe aussi dans ces situations des risques potentiels de métastases si l’ovaire était transposé. Les indications de TO dans les cancers du col utérin se confondent maintenant très clairement avec celles de la trachélectomie élargie (où les patientes sont traitées à priori par chirurgie exclusive) qui permet, outre la préservation des fonctions endocrines ovariennes, de préserver la fertilité ultérieure car le corps utérin est lui aussi conservé.
Indications Actuelles de la Transposition Ovarienne
Néanmoins, la TO est une technique fiable pour préserver les fonctions endocrines de l’ovaire chez les patientes devant bénéficier d’une irradiation post-opératoire dans le cadre du traitement d’une tumeur pelvienne. Même si sa réalisation dans les cancers du col utérin a quasiment disparu, elle garde de très bonnes indications dans certaines tumeurs lésions relevant d’une irradiation (ependymome de la queue de cheval, certains sarcomes pelviens, tumeurs rectales ou du canal anal chez la femme jeune, certaines hémopathies…).
Lire aussi: Grossesse et CAF : Le guide
La Greffe Ovarienne : Une Piste Expérimentale
Cette technique, encore expérimentale, a un intérêt potentiel certain. Elle consiste a réaliser un prélèvement d’un ovaire et de ses pédicules, qui sera ensuite immédiatement regreffé en hétérotopique. La première procédure a été réalisée il y a vingt ans chez une jeune femme de dix-huit ans devant être irradiée pour une maladie de Hodgkin. La greffe a eu lieu dans l’avant bras. La préparation du site de transplantation a été effectuée deux mois avant la procédure en mettant en place une prothèse testiculaire. Une transposition de l’ovaire controlatéral a été associée à la transplantation qui a été un succès en ce qui concerne la reprise des fonctions endocrines. D’autres cas ont été rapporté (cancer du col utérin localement avancé, etc.). Néanmoins cette procédure reste encore expérimentale, techniquement assez lourde et avec des indications à préciser.
Impact des Traitements sur l'Utérus et Grossesses Ultérieures
Les études portant sur les conséquences de l’irradiation spécifiquement sur l’utérus sont très rares.
Études sur les Grossesses Après Irradiation Utérine
Une étude a été publiée portant sur la survenue de grossesses après traitement pour cancer dans l’enfance en Grande-Bretagne. Le pourcentage de patientes ayant des enfants était respectivement de 22 % et de 41 % selon les antécédents ou non d’irradiation. Le poids moyen à la naissance était dans la population de mères irradiées au moins 300 grammes inférieur à celui observé chez les mères non irradiées.
Une analyse a été rapportée sur 1 522 patients de sexe féminin ou masculin suivi après greffe de moëlle associée à une chimiothérapie par Busulfan à hautes doses ou à une irradiation corporelle totale. Parmi les patientes, 41 grossesses ont été observées dont seulement 50 % ont abouti à la naissance d’un enfant chez les malades ayant reçu une irradiation corporelle totale contre 78,5 % chez celles qui avaient eu uniquement une chimiothérapie. Dans la population de patientes ayant été irradiées, seize malades ont présenté une grossesse dont six se sont terminées par un avortement spontané et deux par un avortement provoqué, à la demande des patientes. Si l’on ne retient que le taux d’avortements spontanés, celui-ci reste significativement plus élevé (38 %) dans la population irradiée par rapport à celui observé chez les patientes n’ayant pas reçu d’irradiation corporelle totale (21 % ; p. < 0,02).
Séquelles à Long Terme et Fertilité
Une étude a rapporté les séquelles à long terme après traitement conservateur par chirurgie, curiethérapie et chimiothérapie chez dix-sept enfants porteuses de rhabdomyosarcomes vulvaires ou vaginaux ayant un recul minimum de dix ans. Les onze patientes étaient normalement réglées, dont une avec un traitement hormonal de substitution. Trois grossesses menées à terme étaient observées chez deux patientes. Au moment de l’étude, l’âge des enfants nés de ces jeunes femmes traitées s’échelonnait de six à huit ans et aucune anomalie n’avait été relevée chez eux.
Lire aussi: Soigner l'Herpès Labial
Plus récemment, des études ont étudié les séquelles à long terme de la curiethérapie chez les petites filles traitées pour un rhabdomyosarcome vulvo-vaginal. Trois jeunes femmes sur vingt en âge de procréer ont eu au moins un enfant. Les séquelles observées étaient d’autant moins marquées que le volume irradié était limité.
Fertilité Après Transposition Ovarienne et Pathologie Tumorale
Les résultats montrent une différence importante de la fréquence des grossesses en fonction de la pathologie tumorale : elle était de 15 % dans la population des adénocarcinomes à cellules claires et de 80 % dans la population traitée pour un dysgerminome ovarien.
Effets de l'Irradiation sur la Structure Utérine
Les effets de l’irradiation sur l’utérus lui-même sont peu documentés. Il est vraisemblable que l’irradiation est responsable de modifications de la structure utérine, à la fois en terme de vascularisation et de structure du muscle. Les hypothèses les plus fréquemment avancées ont été celles d’une réduction de la vascularisation et d’une diminution de la tonicité et de l’élasticité provoquées par la radiothérapie. Ces hypothèses ont été validées par des mesures de hauteur et d’épaisseur utérines et de vascularisation par écho-doppler.
Études sur les Altérations Utérines Post-Irradiation
Une étude comparait ces mesures chez des femmes ayant été traitées dans l’enfance par irradiation panabdominale à celles de vingt-deux femmes ayant eu une castration non radioinduite. Toutes les patientes étaient sous traitement hormonal substitutif. Les résultats montraient une hauteur utérine significativement plus réduite (p < 0,01) chez les patientes traitées par irradiation. Aucun signal correspondant aux artères utérines n’était détecté chez cinq des dix patientes irradiées. Après stimulation hormonale, aucune augmentation d’épaisseur du muscle utérin n’était observée chez trois femmes antérieurement irradiées alors qu’elle entraînait une augmentation linéaire significative chez dix-huit patientes non irradiées.
Plus récemment, des études ont insisté sur les modifications fonctionnelles hormonales endométriales liées à la radiothérapie. Il semble exister comme dans l’ovaire une dose seuil au-delà de laquelle l’utérus ne se développe plus. Une étude montrait qu’au-delà de 30Gy, il existait des troubles de la myocontractilité. D’autres études semblent suggérer que l’isoforme ζ de la PKC est potentiellement un des co-facteurs altérés après irradiation. Cependant de multiples questions persistent : quelle dose d’irradiation peut-on atteindre pour pouvoir obtenir un bénéfice potentiel d’une stimulation hormonale ?
Impact de la Chimiothérapie sur la Fécondité
Ces effets sont variables et dépendent essentiellement de l’âge de la patiente au moment de la chimiothérapie, de la chimiothérapie reçue, des doses cumulées de chimiothérapie. Certains médicaments cytotoxiques ne font qu’inhiber la croissance folliculaire, d’autres plus toxiques comme les alkylants, induisent des lésions léthales des follicules primordiaux mais les follicules en cours de maturation sont préservés. Le risque d’infertilité est variable également selon la chimiothérapie. Les alkylants (et tout spécialement le cyclophosphamide), en induisant des dommages directs au follicule primaire, sont les premiers responsables d’infertilité. D’autres drogues comme la doxorubicine, l’aracytine et les vinca alcaloïde comme la vincristine induiraient des dommages de l’épithélium germinatif. La plupart des antimétabolites (méthotrexate, 5fluoro uracile, mercaptopurine) n’induiraient pas de dommage sur l’épithélium germinatif. Une dose totale supérieure est nécessaire chez les femmes jeunes pour les rendre stériles.
Mécanismes d'Action de la Chimiothérapie sur les Ovocytes
L’action de la chimiothérapie sur la fécondité semble liée à l’induction par les drogues de lésions létales responsables de la mort par apoptose des ovocytes. Des auteurs se sont intéressés aux gènes potentiellement responsables de la mort des ovocytes après chimiothérapie. Ils ont traité par doxorubicine des souris et des ovocytes de souris isolés et ont observé les résultats de manipulations chimiques et génétiques sur la capacité du médicament à infliger des dommages à l’ovocyte. Il semble que la p53, protéine impliquée dans l’induction de l’apoptose des cellules tumorales après chimiothérapie, ne soit pas impliquée dans l’apoptose des ovocytes après chimiothérapie.
Évaluation de la Gonadotoxicité et Prévention
L’évaluation et la mesure de la gonadotoxicité est complexe. Une façon d’évaluer la toxicité gonadique d’une chimiothérapie pourrait être la comptabilisation histologique du nombre de follicules primordiaux avant et après chimiothérapie. L’utilisation de biomarqueurs prédictifs pourrait s’avérer plus intéressante. Néanmoins, cette évaluation avant la puberté n’est pas possible car l’axe gonadohypothalamo-hypophysaire est encore quiescent. La première prévention repose sur l’utilisation, à efficacité équivalente, de la drogue, ou de la …
tags: #traitement #ovocyte #avec #uracile #études #scientifiques