Introduction
Le développement embryonnaire du tractus génital est un processus complexe et finement orchestré qui se déroule sur plusieurs semaines. Il implique une cascade d'événements génétiques et hormonaux qui déterminent le sexe de l'individu et la formation des organes reproducteurs. Ce processus commence par une phase indifférenciée, où les ébauches génitales des embryons mâles et femelles sont identiques, et se poursuit par une différenciation progressive en fonction du sexe génétique de l'embryon.
I - Phase indifférenciée du développement de l'appareil génital
A. Mise en place des gonades indifférenciées
Au début du développement embryonnaire, aucune différence n'est visible entre les régions génitales des embryons mâles et femelles. L'appareil reproducteur est dans un état phénotypique indifférencié jusqu'à la 8ème semaine de gestation. À ce stade, il est parfaitement impossible de distinguer le sexe de l'embryon.
Cet appareil génital indifférencié est défini par :
- Des gonades de structure identique. Ces gonades renferment des cellules génitales primordiales (germinales ; à 2n chromosomes) et des cellules somatiques (non destinées à devenir des gamètes ; également à 2n chromosomes).
- Ces gonades ont commencé à se mettre en place à partir de la 5ème semaine de développement embryonnaire.
B. Origine des cellules germinales primordiales
Les cellules germinales primordiales (CGP), les cellules souches des gamètes, apparaissent très tôt dans le développement embryonnaire. Elles sont mises à part rapidement et ne participent pas aux feuillets embryonnaires, ectoderme/mésoderme/endoderme. Ces cellules migrent ensuite vers les crêtes génitales, les ébauches des gonades, où elles prolifèrent et se différencient en ovogonies chez les femelles et en spermatogonies chez les mâles.
C. Formation des crêtes génitales
Les crêtes génitales sont une structure mésodermique (originaire du mésoderme dit intermédiaire et associée au mésonéphros) à partir de laquelle les gonades (ovaires ou testicules) se développent. Les précurseurs des cellules qui peuplent les crêtes génitales dérivent de cellules multipotentes qui peuvent donner soit les gonades, soit les cellules de la corticosurrénale.
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II - Différenciation sexuelle
A. Déterminisme génétique du sexe
Dès la fécondation, la présence des chromosomes sexuels (ou gonosomes) détermine génétiquement le sexe de l'embryon ; ses gonocytes deviendront des gamètes mâles s'ils associent un chromosome X et un chromosome Y ; deux chromosomes X caractérisent les gonocytes qui produiront des gamètes femelles. Chez les Mammifères, les organes génitaux sont déterminés par les chromosomes sexuels (XX = femelle; XY = mâle) et c’est la présence du chromosome Y qui est déterminante, même s’il n’est pas le seul à intervenir.
Le chromosome Y a un rôle fondamental dans la détermination du sexe dans l’espèce humaine. On explique ce phénomène par des évènements de mutation ou de translocation. En effet, les chromosomes X et Y présentent, aux extrémités de leur bras, des régions homologues : régions pseudo-autosomiques PAR 1 sur le bras court et PAR 2 sur le bras long. Les inversions sexuelles proviendraient donc, en fait, d’une translocation d’un facteur au niveau de la région PAR 1, lors de la méiose, par crossing-over entre les chromosomes X et Y.
Par la suite, il a été possible de démontrer que le TDF était en réalité un seul gène, appelé SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Ce gène s’exprime lors du développement sexuel des gonades chez l’homme. Dans les cas de translocation, il serait donc absent sur le chromosome Y et présent sur le chromosome X. La détermination du sexe gonadique dépend donc de la présence du gène SRY.
B. Différenciation des gonades
La différenciation de l'ébauche de gonades en testicules ou en ovaires est l’événement le plus précoce affectant l'appareil génital embryonnaire. Selon la nature de la gonade en formation, les voies génitales vont évoluer différemment au cours du développement embryonnaire.
1. Développement des testicules
Chez les individus génotypiquement mâles, la gonade s'est différenciée en testicules (vers la 6ème et la 8ème semaine du développement embryonnaire). Le facteur de transcription SRY active l’expression de Sox9 ce qui entraîne la détermination des cellules de Sertoli (en bleu) à partir de E10.5. Les cellules de Sertoli en prolifération commencent à se compartimenter pour former des cordons testiculaires autour de E12.5. Après la prolifération des cellules de Sertoli, les cellules de Leydig fœtales (violet) et les cellules myoïdes péritubulaires (vert) se différencient. À E15.5, la majorité des cellules testiculaires se sont différenciées.
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SRY maintient l’expression de Dmrt1 qui était jusque là exprimé dans la gonade bipotentielle et dont l’expression s’éteint dans les ovaires en absence de SRY. Dmrt1 réprime l’expression de Foxl2 qui dirige le développement des ovaires et l’inhibition forcée de Dmrt1 aboutit au développement de cellules folliculaires ovariennes malgré l’expression de SRY. SRY provoque la production de prostaglandine D2 qui est nécessaire pour qu’un nombre suffisant de cellules soit déterminé en cellules de Sertoli. Ces cellules prolifèrent abondamment, faisant quadrupler de volume la gonade jusqu’à E13,5. Les cellules de Sertoli s’aggrègent ensuite pour former les cordons séminifères (à 7 semaines de développement chez l’Homme). Les cordons restent pleins jusqu’à la puberté.
2. Développement des ovaires
Chez les individus génotypiquement femelles, la gonade indifférenciée se différencie spontanément en une paire d'ovaires (à partir de la 10ème semaine). Les cordons de cellules en formation au centre de la gonade dégénèrent et ce sont des cordons de cellules à la périphérie qui se développent, donnant les cellules folliculaires. Les cellules les plus proches des ovocytes deviennent les cellules de la granulosa tandis que les cellules les plus éloignées deviennent les cellules de la thèque. Ces processus de développement dépendent de l’expression de Wnt4 et la R-spondine qui accentue son effet : ensemble, ils activent fortement la voie canonique Wnt/β-caténine. Cette voie aboutit à l’inhibition de l’expression de Sox9 qui ne peut plus agir pour faire produire des testicules.
En parallèle de la voie Wnt/β-caténine, le gène Foxl2 codant un facteur de transcription à boîte Forkhead voit son expression activée dans les ovaires et il est essentiel pour la mise en place de l’organisation des cellules folliculaires autour des ovocytes. Foxl4 est donc un facteur essentiel au maintien de l’identité féminine des structures ovariennes car il empêche leur transdifférenciation en structures masculines.
C. Différenciation des voies génitales
En dehors des gonades, se développent les canaux nécessaires au fonctionnement de l’appareil génital. Deux paires de canaux sont présentes dans l'embryon indifférencié : les canaux de Wolff et les canaux de Müller.
1. Développement des voies génitales masculines
Chez le mâle, le canal de Müller régresse (à partir de 14,5 jours après la fécondation chez la souris) sous l’action de l’hormone anti-Müllerienne (AMH) produite par les cellules de Sertoli. Le canal de Wolff est initialement le canal du mésonéphros qui constitue le rein embryonnaire. Ce rein disparaît à la fin du 2ème mois du développement embryonnaire chez l’Homme, ne laissant qu’une partie du canal de Wolff qui donne naissance à l’épididyme, aux canaux déférents et aux vésicules séminales sous l’influence de la testostérone produite par les cellules de Leydig dans les testicules.
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2. Développement des voies génitales féminines
Chez la femelle, les canaux de Müller sont maintenus car, en absence de cellules de Sertoli, il n’y a pas de production d’hormone anti-müllerienne. Sous l’action des œstrogènes, les canaux de Müller donnent les oviductes, l’utérus et la partie haute du vagin. Les canaux de Wolff qui ont besoin de recevoir de la testostérone pour survivre meurent par apoptose.
D. Différenciation des organes génitaux externes
Le cloaque, bordé par l'endoderme, est obturé par une membrane cloacale qui le sépare du périnée. La prolifération du mésoderme autour de la membrane dessine des bourrelets revêtus en surface d'ectoderme. Ces bourrelets deviendront les organes génitaux externes avec une saillie impaire ventrale, le tubercule génital (qui formera la verge chez l'homme et le clitoris chez la femme), et deux bourrelets latéraux (qui produiront les sacs scrotaux chez l'homme et les grandes lèvres chez la femme).
Alors que pour le développement des ovaires, la voie Wnt/β-caténine est cruciale, elle est en revanche inhibée lors du développement des autres organes génitaux femelles. Dickkopf, un inhibiteur de la voie Wnt est exprimé dans le tubercule génital qui finit par donner le clitoris et les grandes lèvres sous l’influence des œstrogènes. Les souris mâles présentant des mutations dans le gène codant le récepteur des androgènes (AR) ou dans le gène codant la 5α-réductase, qui convertit la testostérone en dihydrotestostérone (DHT qui a trois fois plus d’affinité pour le récepteur aux androgènes que la testostérone), développent des organes génitaux externes féminisés.
E. Migration testiculaire
La migration des testicules de l’abdomen vers le scrotum se fait entre le 7ème et le 8ème mois de grossesse. L’absence de descente testiculaire appelée cryptorchidie (2% des naissances) provoque une stérilité car la spermatogenèse ne peut se faire à la température du corps mais à une température inférieure (33°C environ). Les mécanismes à l’oeuvre liant température et spermatogenèse sont en cours d’étude. Signalons que la migration testiculaire définitive dans le scrotum ne concerne que les Primates, les Ongulés et les Marsupiaux.
III - Anomalies du développement
Les anomalies de développement du tractus génital masculin se répartissent tout au long d’un spectre allant des variations du développement génital (VDG), ou Désordres du développement sexuel (DSD) en passant par des anomalies isolées des canaux efférents, des cryptorchidies jusqu’à des tableaux d’infertilité.
- Syndrome de Klinefelter : Les patients atteints du syndrome de Klinefelter sont XXY. Malgré la présence de 2 chromosomes X, le chromosome Y assure que les patients ont des organes génitaux mâles normaux jusqu’à la puberté où les testicules deviennent plus petits que la normale et où la spermatogénèse ne se fait pas correctement. Les patients sont stériles.
- Syndrome SERKAL : Une production insuffisante de WNT4 peut aboutir au développement de testicules à la place des ovaires chez un foetus XX (syndrome SERKAL).
- Une quantité trop forte de la voie de signalisation canonique Wnt/β-caténine peut aboutir à un développement d’ovaires chez des patients XY. Cela peut être provoqué par une duplication d’une région du chromosome 1 qui contient les gènes WNT4 et R-SPONDINE.
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